PHARMAINFORMATION
UNABHÄNGIGE INFORMATION FÜR ÄRZTE
Begründet von der Ärztekammer für Tirol im Jahre 1986 unter Präsident OMR Dr.J.M. Kapferer.
Verleger, Medieninhaber: Verlag der Österreichischen Ärztekammer, 1010 Wien, Weihburggasse 10-12.
Herausgeber: Univ.-Prof.Dr.G. Bauer (Neurologie), Univ.-Doz.Dr.C. Marth (Frauenheilkunde), Univ.-Doz.Dr.C.Prior (Innere Medizin), Univ.-Prof. DDr.H.Winkler (Pharmakologie) und Univ.-Doz. Dr. Christian Wiedermann (Innere Medizin): Medizinische Fakultät der Universität Innsbruck; Univ.-Prof.Dr.W. Schütz (Pharmakologie): Medizinische Fakultät der Universität Wien; Univ.-Prof. Dr. E. Beubler (Pharmakologie): Medizinische Fakultät der Universität Graz.
Für den Inhalt verantwortlich und Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. DDr. Hans Winkler, Institut für Pharmakologie, Peter-Mayr-Straße 1a, A-6020 Innsbruck.
Druck: Agens-Werk Geyer + Reisser, A-1050 Wien.
Erscheint vierteljährlich (März, Juni, September, Dezember). Auflage: 33.000.
MITGLIED DER INTERNATIONALEN SOCIETY OF DRUG BULLETINS (ISDB)
Jahrgang 11, Nummer 2, Innsbruck, Juni 1996
INHALT
Editorial
Da es sicherlich einige in der Kollegenschaft gibt, die schon das Inter-net
benützen, haben wir auch die Pharmainfo (ab 1993) in dieses Medium
abgespeichert (http://info.uibk.ac.at/c/c5/c515/pharmainfo.html). Besonders zu
Dank sind wir Herrn Dr. K. Wagner aus Wien verpflichtet, der für die
gesamten 10 Jahre der Pharmainformation ein Inhaltsverzeichnis angefertigt hat,
das wir nun auch ins Internet gegeben haben. Da wir immer wieder versuchen
Themen kontinuierlich zu behandeln, ist die Rückgriffmöglichkeit auf
frühere Nummern natürlich wertvoll. Ohne Internet läßt
sich das immer noch mit einer einfachen Sammlung der Nummern erreichen.
Unter anderem besprechen wir dieses Mal die Risiko/Nutzenabwägung für
ein Präparat (Tamoxifen), das anscheinend das Endometrium-karzinomrisiko
erhöhen kann. Trotzdem hat dieses Präparat einen Platz in der
Behandlung des Mammakarzinoms, weil sein belegter Nutzen (Reduktion von
Rezidiven) auch ein gravierendes Risiko (in seltenen Fällen
Endometriumkarzinom) vertretbar macht. Wie wir immer wieder betonen, ist dies
natürlich anders bei Substanzen, deren Nutzen fraglich ist. Bei solchen
Substanzen sind auch leichtere Nebenwirkungen ausreichend, um zu einer
negativen Risiko/Nutzenabwägung zu kommen.
Tamoxifen und Endometriumkarzinom
Die International Agency for Research on Cancer, eine Unterorganisation
der WHO, bereitet die neueste Auflage einer Monographie vor, in der potentiell
karzinogene Substanzen aufgeführt werden (1). Erstmals soll nun auch
Tamoxifen (Nolvadex, Kessar, Tamoplex, Tamax, Tamoxifen) darin
aufgenommen werden. Nachdem diese Information auch in der Laienpresse
veröffentlicht wurde, sind zahlreiche Patientinnen verunsichert,
sodaß eine kritische Betrachtung dieser Thematik angezeigt erscheint. Das
Antiöstrogen Tamoxifen wird seit etwa 20 Jahren in der adjuvanten und
palliativen Therapie des Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinoms eingesetzt.
Neben dem meßbaren Ansprechen von Metastasen konnte auch in
randomisierten und placebokontrollierten Studien eine signifikante Steigerung
der Überlebenserwartung von Mammakarzinompatientinnen beobachtet werden
(2). Neben der Reduktion von Rezidiven zeigte sich auch eine signifikante
Verminderung an Mammakarzinomen, die in der kontralateralen Brust - echte
Zweittumoren - auftreten (3). Da zudem die Verträglichkeit, vor allem im
Vergleich zu Zytostatika, außerordentlich gut ist, hat dieses
Antiöstrogen weite Verwendung gefunden. Im Rahmen von randomisierten
Studien wurde von mehreren Untersuchern ein häufigeres Auftreten von
Endometrium-karzinomen in der Tamoxifengruppe beobachtet, wobei das
relative Risiko als zwischen 2 und 8-fach erhöht beschrieben wurde (3).
Als Erklärung für dieses paradoxe Phänomen kann angenommen
werden, daß Tamoxifen neben einer antiöstrogenen auch eine partielle
agonistische und somit östrogene Wirkung aufweist. Diese östrogene
Aktivität am Endometrium könnte dann zu Hyperplasien und in Folge zu
Karzinomen führen. Damit muß für die Tamoxifentherapie Nutzen
(Reduktion von Mammakarzinomrezidiven und -zweittumoren) und Risiko (Induktion
von Endometriumkarzinomen) abgewogen werden. Die Ergebnisse der bisherigen
Veröffentlichungen geben hierzu eine deutliche Antwort: Die
5-Jahre-kumulative Rate/1000 Patientinnen bezüglich Mammakarzinomrezidiven
wurde von 228 in der Placebogruppe auf 124 in der Tamoxifengruppe gesenkt; die
kumulative Rate an kontralateralen Mammakarzinomen wurde durch Tamoxifen von 41
auf 24 erniedrigt; geichzeitig sind in der Antiöstrogengruppe 6
Endometriumkarzinome bei 1000 versus 0 in der Placebogruppe beobachtet worden
(3). Damit ist zweifelsfrei aufgezeigt, daß bei Mammakarzinompatientinnen
der Nutzen einer Tamoxifentherapie das Risiko weit überwiegt.
Allerdings soll die Indikation aufgrund dieser Hinweise natürlich streng
erstellt werden. Prämenopausale Frauen mit freien Lymphknoten, kleinen
Tumoren und fehlenden Steroidhormonrezeptoren haben nur eine geringe
Wahrscheinlichkeit, von einer Tamoxifentherapie zu profitieren. Auch die Dauer
der Therapie sollte auf das notwendige Maß reduziert werden.
Außerhalb von klinischen Studien kann derzeit eine längere
Verabreichung als 5 Jahre nicht empfohlen werden (4). Ungeklärt bleibt
derzeit auch die Rolle von Tamoxifen zur Chemoprävention von
Mammakarzinomen bei Frauen mit erhöhtem Risiko, die im Rahmen einer
derzeit laufenden prospektiven Studie untersucht wird. Im Gegensatz zur
adjuvanten Therapie werden hierbei gesunde Frauen über einen längeren
Zeitraum mit einer Substanz behandelt, die das Risiko einer Karzinominduktion
birgt. Für diese Frauen kann eine Risiko/Nutzenabwägung nur nach
Auswertung der gerade erwähnten prospektiven Studie erfolgen. Um die
Folgen dieser unerwünschten Wirkung zu minimieren, sollen Frauen, die mit
Tamoxifen behandelt werden, regelmäßig einer gynäkologischen
Untersuchung mit Vaginalsonographie unterzogen werden. Die Indikation zur
histologischen Abklärung mittels Hysteroskopie und Abrasio sollte bei
Verdacht auf endometriale Pathologien großzügig gestellt werden.
Allerdings bringt die Sonographie aufgrund einer geringen Spezifität das
Problem, häufig falsch positive Befunde zu liefern. Aufgrund der
überwiegend günstigen Effekte der adjuvanten Tamoxifentherapie,
sollte dieses auch bei Zeichen einer Stimulation des Endometriums (z.B
sonographisch gemessene Höhe) nicht abgebrochen werden.
Literatur:
(1) Lancet 458, 347, 1996
(2) Lancet 1, 339, 1992
(3) J Natl Cancer Inst 527, 86, 1994
(4) Br Med J 389, 312, 1996
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Behandlung des Asthma bronchiale bei Kindern
Welche Pharmaka sind vorzuziehen?
Wir haben in früheren Pharmainfos wichtige Fragen zur Asthmatherapie beim
Erwachsenen bereits besprochen, wie generelle Therapie (VI/3/1991), Stellung
der länger wirksamen ß2-Mimetika (IX/4/1994) und Nebenwirkungen der
inhalativen Cortisonpräparate (X/3/1995). Wie für den Erwachsenen ist
es auch beim Kind zu einem Umdenken in der Therapie in Richtung
antientzündliche Basistherapie gekommen (1).
Die Bronchien von Kindern reagieren auf ß2-Mimetika relativ
verläßlich ab einem Alter von 18 Monaten, manchmal auch schon
zwischen 6 und 18 Monaten, während unter 6 Monaten keine positive Antwort
zu erwarten ist (2). ß2-Mimetika (Terbutalin: Bricanyl, Fenoterol:
Berotec, Salbutamol: Sultanol, Hexoprenalin: Ipradol) sind
gut für die Behebung akuter Symptome geeignet, wenn sie aber mehr als 2 -
3 mal pro Woche benötigt werden, ist eine antientzündliche
Basistherapie angezeigt. Wir werden im folgenden einige Fragen zur
Präparateauswahl kritisch analysieren.
Cromoglycinsäure bzw. Nedocromil versus inhalative
Cortisontherapie
Das klassische Präparat zur prophylaktischen Behandlung des kindlichen
Asthmas ist Cromoglycinsäure (Cromal, Cromoglin, Intal), das als
Mastzellstabilisator wirkt. Ein Vorteil ist das Fehlen von relevanten
Nebenwirkungen. Wie unten angeführt, gilt dies aber auch zu einem
beträchtlichen Teil für inhalative Cortisonpräparate, und es ist
daher zuerst die Frage zu stellen, welches der beiden Präparate wirksamer
ist. Es herrscht Konsens, daß Cromoglycinsäure eine belegte Wirkung
zur Prävention von Anfällen und auch einen gewissen Effekt auf die
bronchiale Hyperreagibilität hat. Diese letztere Wirkung ist aber nicht
immer verläßlich und im gesamten haben inhalative Steroide
deutlichere Effekte und daher zumindest bei schwererem Asthma eine bessere
Wirkung (3,4, siehe auch 5). Eine Gabe von Cromoglycinsäure wird nach wie
vor bei leichterem Asthma empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung,
ob die Therapie erfolgreich ist und es zu keiner Verschlechterung der
Symptomatik kommt, muß aber erfolgen, um nötigenfalls auf die
inhalative Cortisontherapie, die eine negative Entwicklung der bronchialen
Hyperreagibilität verläßlicher bekämpft, umsteigen zu
können.
Nedocromil (Tilade) hat einen ähnlichen Wirkmechanismus wie
Cromoglycinsäure. Ob es gegenüber dieser Substanz relevante Vorteile
bringt ist nicht abgeklärt. Auch im Vergleich zu Nedocromil wirken
inhalative Cortisone stärker (6,7).
Nebenwirkungen des inhalativen Cortison und Präparatewahl
Da, wie gerade ausgeführt, inhalative Cortisontherapie auch beim Kind
immer öfter verwendet wird, ist die Frage nach negativen Effekten von
entscheidender Bedeutung.
In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit (8) wurde
festgestellt: "Inhalative Glucocorticoide, unabhängig vom Präparat,
haben bei Kindern bis zu einer Dosis von 400 ug minimale systemische
Nebenwirkungen, auch wenn man diese nach den sensibelsten Kriterien beurteilt.
Sogar mit höheren Dosen (ca. 800 ug pro Tag) gibt es wenig Hinweise
für negative Wirkungen." Dies gilt z.B. für Kinder, wenn der
Effekt einer solchen Therapie auf Knochenmineralisierung und Resorption
untersucht wurde. Bis zu einer Dosis von 800 ug hatte Beclomethason keinen
negativen Effekt (9). Auch die mögliche Verzögerung des
Knochenwachstums bzw. des Längenwachstums durch inhalative Cortisone wurde
vielfach diskutiert und ausführlich untersucht. Eine Metaanalyse von
mehreren Studien zeigte, daß Beclometason bis 800 ug keinen Effekt auf
das Längenwachstum zeigte und auch bei höheren Dosen wurde dies,
allerdings bei limitierten Daten, nicht deutlich (10).
Von der pharmakodynamischen Wirkung her dürften die verschiedenen
Cortisonpräparate gleich zu bewerten sein. Mögliche systemische
Nebenwirkungen hängen davon ab, wie gut die Substanz lokal wirkt und
wieviel von verschluckter Substanz nach Passage durch die Leber in den
Kreislauf gelangt. Wie so oft sind für solche vergleichenden Fragen die
Daten unvollständig, obwohl Firmen gerade bei diesem Punkt Vorteile
für ihre Präparate behaupten. Wenn wir zwei Publikationen mit
vergleichenden Daten zur Grundlage nehmen (8,11) ist festzustellen, daß
Beclometason (Beconase, Becotide) bei diesen Parametern im Vergleich zu
Fluticason (Flixotide) und Budesonid (Pulmicort) etwas schlechter
abschneidet. Auf Grund der pharmakologischen Daten würde theoretisch auch
Triamcinolon (Triasolon) und Flunisolid (Pulmilide) schlechter zu
bewerten sein. Die möglichen Unterschiede haben sicherlich keine Bedeutung
bei niedrigen Dosen bis zu 400 ug und wahrscheinlich auch nicht bis 800 ug. In
diesem Bereich sind also die Präparate als gleichwertig zu betrachten.
Wenn sehr hohe Dosen indiziert sind, bei denen systemische Nebenwirkungen
auftreten können, dann dürften die Präparate Budesonid
(Pulmicort) und Fluticason (Flixotide) möglicherweise von
Vorteil sein.
Stellung der Theophyllinpräparate
Theophyllinpräparate, die vermutlich als Adenosinrezeptor-Antagonisten
bronchienerweiternd wirken, sollen auch eine antientzündliche Komponente
haben. Der Wirkungsmechanismus ist aber letztlich schlecht definiert (siehe
Pharmainfo X/3/1995). Dieser Dualismus der Wirkung auf glatte Muskeln und
entzündliche Vorgänge erschien von Vorteil und deshalb waren diese
Präparate auch lange in der Asthmatherapie von Bedeutung. Ein eklatanter
Nachteil ist allerdings ihre geringe therapeutische Breite, schon bei
Blutspiegeln von 15 ug/ml kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen
und Angstzuständen, ab 40 ug/ml zu schweren Symptomen wie Krämpfen
und Arrhythmien. Zusätzlich gibt es starke interindividuelle Schwankungen
in der Pharmakokinetik, sodaß nur Blutspiegelmessungen eine
einigermaßen sichere Therapie gewährleisten. Im Vergleich mit einer
inhalativen Cortisontherapie sind Theophylline nicht so verläßlich
wirksam und mit mehr Nebenwirkungen behaftet (12). Als Indikation für
Theophylline (Euphyllin, Theoplus, Theohexal, Aerodyne, Afonilum,
Mundiphyllin, Pulmidur, Respicur, Theospirex, Unifyl) im Rahmen einer
Dauertherapie des Asthma verbleiben daher am ehesten nächtliche
Asthmaanfälle, die durch inhalative Cortisontherapie nicht zu beherrschen
sind. Für diese Indikation dürften aber gerade inhalative
langwirksame ß2-Mimetika (siehe unten) eine nebenwirkungsfreiere
Alternative darstellen. Die Diskussion über diesen Punkt ist allerdings
noch nicht abgeschlossen, da einige Daten vorliegen, die auch niederen (!)
Dosen von Theophyllin eine über die Cortisonwirkung hinausgehende
antientzündliche Wirkung zusprechen (12a, 12b).
Eine kürzlich veröffentlichte Studie (13) zeigt auf, daß
Theophyllingabe bei Kindern, die mit schwerem Asthma im Spital behandelt
werden, zusätzlich zu inhalativen ß2-Mimetika und intravenösen
Glucocorticoiden, keine zusätzliche Verbesserung brachten.
Theophyllinkombinationspräparate wie Eudur, Bronchisan,
Ambredin-Manteldragees, Asthma-Bisolvon, Asthma 23D, Bellasthman und Asthma
Hilfe Dr. Weber haben, wie wir in der Pharmainformation X/3/1995
ausgeführt haben, keine Berechtigung mehr in der Asthmatherapie.
Langwirksame ß2-Mimetika
Wir haben in der Pharmainfo IX/4/1994 bereits diskutiert, daß aufgrund
des Umdenkens bezüglich der Verwendung von ß2-Mimetika langwirksame
topische Präparate derzeit nur einen sehr beschränkten Platz in der
Therapie haben. Diese Präparate (Salmeterol: Serevent, Formoterol:
Foradil) sind nicht zur Behandlung akuter Anfälle geeignet.
Konsens dürfte auch bestehen, daß sie indiziert sind, wenn trotz
höherer inhalativer Cortisondosis noch immer nächtliche
Asthmaanfälle auftreten. Hier dürften sie auch gegenüber
Theophyllinpräparaten nebenwirkungsärmer sein (s.o.).
Diskutiert wird die Frage, ob bei einer antientzündlichen Basistherapie,
wenn akute Anfälle vermehrt auftreten, es zweckmäßig ist, die
Cortisondosis zu erhöhen oder zusätzlich langwirksame
ß2-Mimetika zu geben. Eine neuere Studie (14) zeigte bei Erwachsenen eine
bessere Asthmakontrolle mit 200 ug Beclometason plus Salmeterol als mit 500 ug
Beclometason. Wenn man allerdings bedenkt, daß die Langzeittherapie mit
ß2-Mimetika, insbesondere bei Dosiserhöhung doch negative Folgen
haben kann (siehe Diskussion in Pharmainfo IX/4/1994), erscheint es fraglich,
ob die Studie ausreicht, um diese Therapieform zu empfehlen. Nach wie vor
dürfte eine Erhöhung der Dosis der antientzündlichen Therapie
und zusätzlich bei Bedarf die Gabe kurzwirksamer ß2-Mimetika die
derzeit am besten vertretbare Therapie darstellen. Erst wenn dies nicht
ausreicht, sollten längerwirksame Präparate verwendet werden.
Alternative Methoden
Es ist kein Zweifel, daß im Rahmen eines komplexen Geschehens, wie es das
Asthma darstellt, auch schon die Gabe von Placebo beträchtliche
Wirksamkeit entfalten kann, d.h. das Krankheitsgeschehen erscheint zumindest
vorübergehend gebessert. Jede Therapie muß daher bezüglich
ihrer Wirksamkeit im Vergleich gegenüber Placebo kontrolliert werden und
dies wurde für die oben diskutierten Therapieformen in Hunderten von
Studien getan. Vergleichbare Daten für alternative Methoden fehlen
weitgehend. Für die Akupunktur, deren analgetische Wirksamkeit auch
im Vergleich gegen Placebo belegt ist, wurde bei einer sorgfältigen Studie
bei Asthmatikern kein über eine Placebo-Akupunktur (am falschen
Punkt) hinausgehende Wirkung festgestellt (15).
Da unzureichend behandeltes Asthma zur Verschlechterung des Krankheitsbildes
und daher zum Schaden für das Kind führen kann, ist jede Therapie
daran zu messen, ob sie diese Verschlechterung (z.B. ausgedrückt durch
Hyperreagibilität der Bronchien) verhindern kann. Wenn keine Studien
vorliegen, die eine über die Placebowirkung hinausgehende Effizienz
für eine gewisse Therapie zeigen, dann darf diese nicht Medikamenten
vorgezogen werden, für die dies verläßlich gezeigt wurde.
Zusammenfassung
Bei Kindern, die mehr als 2 - 3 mal pro Woche einen Asthmaanfall haben, der mit
kurzwirksamen ß2-Mimetika behandelt wird, ist eine antientzündliche
Therapie einzuleiten. Cromoglycinsäure (Cromal, Cromoglin, Intal)
kann hier bei leichteren Asthmaformen noch immer empfohlen werden, es ist aber
eine genaue Überwachung notwendig, ob das Krankheitsgeschehen ausreichend
beeinflußt wird und sich nicht (z.B. bezüglich der
Hyperreagibilität der Bronchien) verschlechtert. Sonst sind inhalative
Cortisonpräparate (Beclometason: Beconase, Becotide, Fluticason:
Flixotide, Budenosid: Pulmicort, Triamcinolon: Triasolon,
Flunisolid: Pulmilide) als wirksame Therapie vorzuziehen.
Sicherlich stellen diese bis 400 ug und weitgehend bis 800 ug eine Therapie
ohne signifikanten systemischen Nebenwirkungen dar. Bei besonders hohen
inhalativen Dosen dürfte Budenosid (Pulmicort) und Fluticason
(Flixotide) aufgrund pharmakokinetischer Eigenschaften geringere
systemischen Nebenwirkungen entfalten. Insbesondere bei weiterem Bestehen von
nächtlichen Asthma können langwirksame ß2-Mimetika verwendet
werden und sind gegenüber Theophyllin- Präparaten bezüglich
therapeutischer Breite und Nebenwirkungen wahrscheinlich von Vorteil. Für
alternative Therapieformen wäre nur ein Platz wenn eine über
Placeboeffekte hinausgehend Wirkung belegt ist. Eine Studie für Akupunktur
fand hier keinen zusätzlichen Effekt.
Literatur:
(1) Drugs 44,36,1992
((2) Austr. & New Zeal.J.Med. 25,358,1995
(3) Medical Letter 37,1,1995
(4) Arzneimittelbrief 26,97,1992
(5) Allergy 48,196,1993
(6) Medical Letter 35,62,1993
(7) Eur.Respir.Rev. 3,511,1993
(8) New Engl.J.Med. 932,868,1995
(9) J. Pediatrics 122,219,1993
(10) J.All.Clin.Immunol. 93,967,1994
(11) Arzneimittelbrief 29,86,1995
(12) Pediatrics 92,64,1993
(12a) Ann.Med. 27,531,1995
(12b) Aur.Res.J. 7,579,1994
(13) Pediatrics 93,205,1994
(14) Lancet 344,219,1994
(15) Med.J.Australia 154,409,1991
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Vermeidung von schweren, dermatologischen Nebenwirkungen
In der Risiko/Nutzenabwägung bei der Verschreibung von Arzneimitteln
spielt natürlich die Frage nach dem möglichen Auftreten schwerer,
lebensgefährlicher Nebenwirkungen eine entscheidende Rolle. Solche
Nebenwirkungen werden oft in den Fachinformationen unter Formulierungen
angeführt wie - "diese Nebenwirkungen wurden beobachtet", "über
seltenes und sehr seltenes Auftreten wurde berichtet". Was aber meist fehlt,
sind quantitative Daten, die eine seriöse Risiko/Nutzenabwägung
ermöglichen. Für zwei schwere und lebensgefährliche
Hauterkrankungen (Stevens-Johnson-Syndrom: Erythema exsudativum
multiforme und Lyell-Syndrom: Epidermolysis acuta toxica) hat nun eine
Studie (New Engl.J.Med. 333,1600,1995) relativ verläßliche Daten
gebracht. In 4 europäischen Ländern wurden 245 Fälle dieser
schweren Hauterkrankungen in Spitälern erfaßt und bezüglich
Arzneimittelgebrauch ausgewertet.
Folgende Daten wurden erhalten, die frühere grundsätzliche
Erkenntnisse bestätigen, aber auch eine Überraschung
(Corticosteroide) brachten. Bei den Chemotherapeutica waren Sulfonamide
(insbesondere Trimethoprin Sulfamethoxazol) mit einer Risikohäufigkeit von
172 (unkorrigiertes relatives Risiko) am stärksten belastet aber auch
Antibiotika aus den Gruppen Chinolone (korrigiertes relatives Risiko: 10),
Cephalosporine (14), Tetracycline (8) und Aminopenicillin (7) waren allerdings
in einem viel geringeren Ausmaß nicht risikofrei. Auch
Antiepileptika (Carbamazepin: 12; Phenobarbital: 9; Phenytoin: 8,
Valproinsäure: 8) zeigten das bekannte Risiko. Bei den nichtsteroidalen
Antiphlogistika waren Oxicamderivate (22) mit Piroxicam und Tenoxicam
mit einem signifikant höheren Risiko verbunden als Propionsäure (1.7)
und Arylessigsäurederivate (2.8). Eher überraschend wurden für
Phenylbutazon bzw. Oxyphenbutazon in dieser Studie keine Fälle von
schweren Hauterkrankungen beobachtet. Dies ist darauf zurückzuführen,
daß diese Substanzen in den untersuchten Ländern kaum sehr verwendet
werden. Tatsächlich sind diese Präparate durch diese Nebenwirkungen
belastet. Für den Harnsäuresyntehesehemmer Allupurinol wurde
das bekannte Risiko bestätigt (5.5). Für Chlormezanon wurde
ein sehr hohes unkorrigiertes Risiko von 62 gefunden. Auch für die
Antimykotika aus der Imidazolgruppe (Fluconazol, Ketoconazol und
Miconazol) wurde ein allerdings unkorrigiertes Risiko von 24 beobachtet.
Für Paracetamol wurde zwischen den Ländern uneinheitliche
Daten erhalten: kein höheres Risiko (0.6) in Frankreich, wo es sehr
häufig genommen wird, aber überraschenderweise 9,3 in den anderen
Staaten. Dies zeigt, daß auch diese gute Studie nicht alle Fragen
beantworten kann. Überraschend auch ein erhöhtes Risiko für
Corticosteroide (4,4). Da diese Resultate für diese zwei letzteren
Substanzen im Gegensatz zu den anderen kaum in Einklang mit früheren
Befunden stehen, sollte dies auch noch durch weitere Studien abgesichert
werden. Da Cortisonpräparate insbesondere auch bei Hauterkrankungen
gegeben werden, ist schwer auszuschließen, daß hierdurch ein
Zusammenhang mit den schweren Hauterscheinungen vorgetäuscht wird.
Für zahlreiche andere Arzneimittelgruppen (ß-Blocker, Diuretica,
ACE-Hemmer, Calciumkanalblocker, Benzodiazepine, Phenothiazine, Digitalis,
Antihistaminica) wurde kein erhöhtes Risiko gefunden.
Was ergeben sich aus diesen Daten für Konsequenzen?
Zuerst ist einmal beruhigend, daß auch für die Substanz mit
höchstem Risiko (Sulfonamide) dieses nicht über 5 Fälle pro 1
Mio Verwendungen pro Woche liegen dürfte. Bei einer vierwöchigen
Verwendung sind das ein Fall pro 25.000. Diese gefährlichen Nebenwirkungen
sind also selten. Für den/die Patienten/in, der/die aber solche
Nebenwirkungen erleidet, und für den/die Arzt/Ärztin in dessen/deren
Praxis dies passiert, schaut die "Statistik" doch letztlich anders aus.
Entscheidend ist daher, ob nicht ein unnotwendiges Risiko eingegangen
wurde. Die höher belasteten Sulfonamide insbesondere Trimethoprim/
Sulfamethoxazol (Bactrim, Cotribene, Eusaprim, Decotrim, Cotrimoxazol,
Supracombin, Trimetho Comp.)) sollten eben nur verwendet werden, wenn eine
Indikation zur Chemotherapie vorliegt bzw. weniger belastete Antibiotika nicht
verschreibbar sind. Bei den nicht-steroidalen Antiphlogistica haben wir bereits
(Pharmainfo X/1/1995) über die erhöhte Nebenwirkungsrate (z.B.
Magen-Darm-Blutung) für das Präparat mit langer Halbwertszeit
Piroxicam (Pirocam, Felden) berichtet. Auch Tenoxicam (Liman "Kali",
Tilcotil) hat eine sehr lange Halbwertszeit. Diese jetzt vorgelegten Daten
machen deutlich, daß diese Medikamente gegenüber den anderen nicht
steroidalen Antiphlogistika, wenn überhaupt verwendet, nur
Reservepräparate darstellen können. Dies gilt nach wie vor (siehe
Pharmainfo II/2/1987) auch für Phenylbutazon (Butazolidin, Ambene,
Delta, Tomanol B12) und Oxyphenbutazon (in Österreich nur mehr als
Augensalbe).
Antiepileptika (Carbamazepin: Neurotop, Sirtal, Tegretol,
Phenobarbital: in Österreich nicht registriert, Phenytoin: Epanutin,
Epilan, Phenhydan und Valproinsäure: Convulex, Depakine,
Leptilanil) werden sicherlich nur bei entsprechender Indikation
verschrieben, das Risiko einer schweren Nebenwirkung muß daher in Kauf
genommen werden. Auch für das neue Antiepileptikum Lamotrigin
(Lamictal), insbesondere am Beginn der Therapie und in Kombination mit
Valproinsäure (Convulex, Depakine, Leptilanil) haben wir das
Auftreten schwerer Hautreaktionen bereits besprochen (Pharmainfo X/2/1993).
Für Allupurinol (Apurin, Gewapurol, Purinol, Gichtex, Urosin,
Zyloric) haben wir bereits in der Pharmainfo (III/4/1988) ausführlich
diskutiert, daß dieses, bei Gicht gut wirksame Mittel, bei korrekter
Indikation (nicht zur Harnsäurekosmetik) trotz dieses Risikos indiziert
ist. Chlormezanon wird als zentrales Muskelrelaxans bzw. Tranquilizer
verwendet, ist aber kein Benzodiazepinpräparat. In Österreich ist es
als Trancopal 200 mg Tabletten und in Kombination mit Paracetamol in
Trancopal compositum im Handel. Seine Wirkung wird als unsicher
angegeben (Kuschinsky: Lehrbuch der Pharmakologie, 1993, 13. Auflage). Da
Alternativen (z.B. Benzodiazepine) zur Verfügung stehen, scheint die
Verwendung dieser Substanz aufgrund der vorliegenden Daten schwer vertretbar.
Bei den Imidazol-Antimykotica haben wir bereits für orales
Ketoconazol (Nizoral) die Belastung durch Leberschäden diskutiert
(Pharmainfo IV/1/1989 und IX/3/1994), was vermutlich für die anderen
Präparate dieser Gruppe weniger zutrifft (Pharmainfo VII/1/1992). Diese
oralen Antimykotika sind allerdings auch wegen schwerer Hauterscheinungen nur
entsprechend indiziert einzusetzen (Miconazol: Daktarin orales Gel,
Fluconazol: Fungata und Diflucon).
Zusammenfassend können wir also feststellen, daß die
vorliegende Studie es erlaubt, ganz konkrete Folgerungen für die
Risiko/Nutzenabwägung einzelner Substanzen zu ziehen. Schwere
Hautnebenwirkungen werden dadurch einerseits vermeidbar, das Risiko ist aber
andererseits bei richtiger Indikationsstellung aufgrund ihrer Seltenheit
gegenüber dem Nutzen vertretbar.
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In Kürze:
Proxyphyllin
Das Deutsche Bundesgesundheitsamt hat in einer Monographie (siehe DAZ
133,2789,1993) über Proxyphyllin folgendes festgestellt: "Da Studien zur
Wirksamkeit von Proxyphyllin, die dem aktuellen wissenschaftlichen Stand
entsprechen, fehlen und das toxische Risiko ungeklärt ist, kann die
Anwendung in den beanspruchten Indikationen nicht empfohlen werden."
Proxyphyllin ist in Österreich in Asthma Efeum-Tropfen zusammen mit
Phenazon, Ethaverinsulfamat, Ephedrin, Diphenhydramin und in
Omega-Kapseln enthalten. Wir hatten schon für Theophyllin
Kombinationspräparate in der Pharmainfo X/3/1995 festgestellt, daß
diese Präparate heute nicht mehr vertretbar sind. Bei Asthma Efeum
ist nicht einmal die Xanthinkomponente (Proxyphyllin) in ihrer Wirkung
ausreichend untersucht.
Auch Ephedrinkombinationen wie Asthma "Disperga" und
Asthma-Frenon-Tropfen sind aufgrund der durch das BGA Deutschland erfolgten
negativen Bewertung für Ephedrin (DAZ 134,94,1994) als überholt zu
betrachten.
In den Omega-Kapseln liegt Proxyphyllin zusammen mit Pflanzenextrakten
aus Crataegum und Convallaria vor. Dieses Präparat wird bei "Altersherz"
empfohlen. Auch Theophyllin und das gilt erst recht für Proxyphyllin ist
bereits zur Herztherapie überholt (siehe Pharmainfo X/3/1995). Da heute
zur Therapie der Herzinsuffizienz belegte und für ACE-Hemmer
lebensverlängernde Therapien vorliegen (siehe Pharmainfo VIII/3/1993) sind
solche Kombinationen, insbesondere mit umstrittenen Verbindungen, nicht mehr
zweckmäßig.
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Nachtrag Condrosulf
Wir waren in der Pharmainfo X/3/1995 für Condrosulf zu einer negativen
Risiko/Nutzenbewertung gekommen. Prescrire International (4,165,1995) aus
Frankreich stellt am Schluß einer kritischen Bewertung lapidar fest:
"Condrosulf hat keinen klaren Wert und sollte nicht verschrieben werden."
retour zum Inhaltsverzeichnis
Nachtrag der Literatur für Behandlung der Pedikulose (N. Sepp) zur
Pharmainfo XI/2/1996
(1) Alexander J. Arthropods and human skin. Springer, Berlin, Heidelberg, New
York, pp 225-292, 1984
(2) Adv. Dermatol. 5,131,1990
(3) Hautarzt 46,528,1995
(4) Arch. Dermatol. 113,353,1977
(5) Pediatrics 59,643,1977
(6) Arch. Industr. Hyg. Chicago 582-587,1953
(7) J. Am. Acad. Dermatol. 24,502,1991
(8) J. Am Acad. Dermatol. 25,1015,1991
(9) J. Am. Acad. Dermatol. 8,121,1983
(10) Am. J. Dermatopathol. 5,187,1983
(11) Orfanos CE., Garbe C. Therapie der Hautkrankheiten, Springer Berlin, New
York,1995
(12) Tong AKF, Vickers CFH. Topical noncorticosteroid therapy pp 2851-2857 in:
Fitzpatrick TB: Dermatology in general medicine (fourth edition),
McGraw-Hill,1993
(13) Clin. Exp. Dermatol. 6,605,1981
(14) N. Engl. J. Med. 311,801,1984
(15) JAMA 247,3103,1982
(16) Hautarzt 42,9.1991
(17) Pediatr. Dermatol. 2,74,1984.
(18) Clin. Infect. Dis. 30, suppl. 1, S. 104,1995
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P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien
Montag, 15-Juli-96
Fischer-Colbrie@uibk.ac.at