Pharmainformation 11/4

PHARMAINFORMATION

UNABHÄNGIGE INFORMATION FÜR ÄRZTE

BEGRÜNDET VON DER ÄRZTEKAMMER FÜR TIROL IM JAHRE 1986 unter Präsident OMR Dr.J.M. Kapferer.
Verleger, Medieninhaber: Verlag der Österreichischen Ärztekammer, 1010 Wien, Weihburggasse 10-12.
Herausgeber: Univ.-Prof.Dr.G. Bauer (Neurologie), Univ.-Doz.Dr.C. Marth (Frauenheilkunde), Univ.-Doz.Dr.C.Prior (Innere Medizin), Univ.-Prof. DDr.H.Winkler (Pharmakologie) und Univ.-Doz. Dr. Christian Wiedermann (Innere Medizin): Medizinische Fakultät der Universität Innsbruck; Univ.-Prof.Dr.W. Schütz (Pharmakologie): Medizinische Fakultät der Universität Wien; Univ.-Prof. Dr. E. Beubler (Pharmakologie): Medizinische Fakultät der Universität Graz.
Für den Inhalt verantwortlich und Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. DDr. Hans Winkler, Institut für Pharmakologie, Peter-Mayr-Straße 1a, A-6020 Innsbruck.
Druck: Agens-Werk Geyer + Reisser, A-1050 Wien.
Erscheint vierteljährlich (März, Juni, September, Dezember). Auflage: 33.000.

MITGLIED DER INTERNATIONALEN SOCIETY OF DRUG BULLETINS (ISDB)

Jahrgang 11, Nummer 4, Innsbruck, Dezember 1996

INHALT

Editorial

Am Ende des Jahres möchten wir uns einmal für die Zuschriften bedanken, in denen Leser/innen ihr Interesse bekundeten (indem sie um Zusendung älterer Nummern baten), ihre Zustimmung zur unabhängigen und kritischen Information ausdrückten oder Anfragen an uns richteten. Das Interesse und die Zustimmung der Leser/innen sind für uns wichtig, da sie die "einzige Belohnung" darstellen, die wir erhalten.
Erfreulich ist für uns auch, wenn medizinische Probleme des Arznei-mittelmarktes, die wir kritisierten, im Laufe der Zeit vom Gesundheits-ministerium durch die Rücknahme von Präparaten mit negativer Risiko/Nutzenbewertung bereinigt werden. So haben wir für Tranquilizer Kombinationspräparate (Benzodiazepin und Meprobamat) noch in der Pharmainfo X/3/1995 bemerken müssen: Es ist schwer verständlich, warum die pharmazeutische Industrie, die in den letzten Jahren doch so viele wertvolle Präparate auf den Markt gebracht hat, so lange braucht, um obsolete Altlasten (also z.B. diese Kombinationen mit Suchtpotential) zu eliminieren. Nun hat eine Übereinkunft des Ministeriums mit den Firmen endlich zum Rückzug mancher dieser Präparate (Anxiocard, Persumbran, Lenticor und Medium geführt, wobei Österreich auf diesem Gebiet in Europa beispielgebend ist. Gleichzeitig geben aber neue Zulassungen zur Besorgnis Anlaß. Ein eklatantes Beispiel ist das anschließend diskutierte Antidepressivum Citalopram (Seropram), das unter einem zweiten Namen (Seralgan) als Analgeticum, anscheinend ohne ausreichende Unterlagen für seine analgetische Wirkung zugelassen wurde. Weitere Beispiele sind das von uns bereits zweimal diskutierte Hyalgan (Pharmainfo X/4/1995, XI/3/1996) und Chondrosulf (X/3/1995 und XI/2/1996). Wenn Präparate mit negativer Risiko/Nutzenbewertung vom Markt genommen, aber gleichzeitig Präparate mit zumindest fraglicher Risiko/Nutzenbewertung zugelassen werden, dann erscheint dies schwer nachvollziehbar.
Inzwischen ist die Pharmainformation schon von Anfang an im Internet (http://info.uibk.ac.at/c/c5/c515/pharmainfo.html) abgespeichert.

Anfrage Metamizol

 Dr. H. Retschitzegger stellt folgende Frage: "Könnten Sie einmal den aktuellen Stand der Dinge in Sachen Novalgin (Metamizol) in Österreich darlegen. In Deutschland wird es ja in großen Mengen verwendet. Wie ist es mit Verboten, Gefahr? Von der Firma konnte ich leider keine diesbezügliche Auskunft erhalten."
Wir haben das Pyrazol-Derivat Metamizol zum ersten Mal in der Pharmainfo II/2/1987 besprochen. Die wesentlichen Punkte und die inzwischen eingetretene Entwicklung auf dem Arzneimittelmarkt sei kurz diskutiert. Metamizol ist analgetisch und antipyretisch gut wirksam. Es hat aber bedenkliche Nebenwirkungen: So löst es lebensgefährliche Agranulozytosen aus, wobei Werte über die Häufigkeit je nach Studie und Berechnung von einer Agranulozytose auf 30.000 Verwender bis zu einer auf eine Million schwanken. In der verläßlichsten Boston-Studie waren allerdings von allen gemeldeten Angranulozytosefällen zumindest in Deutschland 25% auf Metamizol zurückzuführen und weisen daher auf diese Substanz als wesentlichen Verursacher hin (siehe Pharmainfo II/2/87).

Weitere allergische Folgen können leichte bis schwere Schockformen darstellen, deren Frequenz bis zu einem Zwischenfall auf Tausend liegt (siehe Pharmainfo II/2/1987). Bei schnellen Injektionen kann es auch noch zu akuten Blutdruckabfällen kommen. In einer Firmenbroschüre (Monographie, August 1996) über Novalgin wurden zwar eingehend mögliche Vorteile von Novalgin betont, über das Schockrisiko war aber nichts zu finden.
Eine Substanz mit schweren Nebenwirkungen ist nur vertretbar, wenn es nicht ausreichend Alternativen gibt. In vielen Ländern (USA, England, Skandinavien) war man schon lange der Ansicht, daß für Metamizol die Risiko/Nutzenabwägung negativ zu bewerten ist und das Präparat war daher nicht am Markt oder wurde verboten. Inzwischen erfolgte auch in Österreich sowie in Deutschland ein langsamer Prozeß der Einschränkung bis zur Rücknahme von Metamizol-Kombinationen. Als erstes wurden Metamizol-hältige analgetische Mischpräparate verboten (Arantil, Brachialin, Dolonerv, Dolo-Baralgin, Gardan, Inalgon-Tropfen, Judolor comp., Nealgon, Panax). Dann wurden in Deutschland auch alle Kombinationen von Metamizol mit Spasmolytica verboten, als eine Studie gezeigt hatte, daß diese Kombination nicht wirksamer als die Einzelkomponenten war. In Österreich hat die Marktrücknahme nur die injizierbaren Formen betroffen (Baralgin Amp., Buscopan Amp., Dolpasse Amp., Spasmium comp. Amp.), sodaß Kombinationen als Suppositorien und Tabletten noch im Handel sind (Baralgin Supp., Tabl., Buscopan comp. Drag., Supp., Spasmium comp. Kaps., Spasmoinalgon Neu Supp., Tropf,). Für Metamizol als Monopräparat (Inalgon Neu, Novalgin) wurden die Indikationen in Deutschland und Österreich eingeschränkt. Außer bei akuten starken Schmerzen wie Koliken und Tumorschmerzen, soll es bei Schmerzen und Fieber nur verwendet werden, wenn andere Maßnahmen nicht ausreichen. Die Entwicklung zeigt also, daß Metamizol auch bei uns im Rückzug ist, sodaß sich seit Jahren die Frage stellt, ob wir diese Substanz überhaupt noch brauchen und warum so viele Länder offensichtlich ohne Probleme ohne Metamizol auskommen. Für akute Schmerzen (postoperativ und Verletzungen) sind, wenn Paracetamol nicht ausreicht, Opiate die beste und wirksamste Alternative. Bei Tumorschmerzen sieht der WHO-Plan (siehe 1; Pharmainfo X/1/1995) vor, daß wenn Acetylsalicylsäure und Paracetamol (wird bis zu 6 g täglich dosiert: 2), bzw. nicht steroidale Antiphlogistica nicht ausreichen, man auf Codein (Stufe 2), bzw. dann Morphinpräparate (Stufe 3) übergehen sollte. In Deutschland (z.B. 3) wird in Ergänzung des WHO-Planes auch Metamizol als Alternative für Paracetamol und Acetylsalizylsäure empfohlen, ohne daß hierzu aber zwingende Gründe vorliegen. Wenn Paracetamol und Acetylsalizylsäure nicht ausreichen, dürfte aber ein Übergang auf Stufe 2 (Codein) die bessere Alternative darstellen. Bei Fieber ist Paracetamol Mittel der Wahl. Somit verbleibt die Frage nach der Kolikbehandlung: Im angelsächsischen Bereich werden hier primär Opiate eingesetzt wobei gegenüber Morphin vor allem Pethidin (Alodan-Gerot) wegen seiner geringeren spastischen Komponente der Vorzug gegeben wird, z.Teil in Verbindung mit Atropin (Atropinsulfat Lannacher, Atropinum sulfuricum HMW), um zusätzlich spasmolytisch zu wirken. Entscheidend bei der Kolikbehandlung scheint aber die Auslöschung des Schmerzes (der reflektorisch Spasmen auslöst) zu sein und nicht die spasmolytische Komponente. Statt Atropin kann auch Butylscopolamin (Buscopan) oder heute vor allem ein sublinguales Nitropräparat (Nitroglycerin: als Nitrolingual Kapseln, Pumpspray oder Nitro Mack Pumpspray besonders schnell wirksam, Isosorbiddinitrat: zahlreiche Präparate, als Isomack 1.25 mg Pump Spray schnell wirksam) zusammen mit Opiaten gegeben werden. Auch Diclofenac (Deflamat, Diclofenac, Diclomelan, Fenaren, Magluphen, Tratul, Voltaren) intramuskulär hat sich zur Koliktherapie bewährt.
Zusammenfassend: Metamizol ist in vielen Ländern verboten, es hat ein deutliches Risiko schwerer Nebenwirkungen. Es gibt keine Indikation, wo es unersetzlich wäre. Auch bei uns zeigt die Entwicklung der letzten Jahre, daß Metamizolpräparate immer mehr vom Markt verschwinden und sich langsam der in anderen Ländern bereits länger etablierten Nullinie nähern.

Literatur:
(1) New Engl. J. Med. 330, 651, 1994
(2) Lancet 339, 1031, 1992
(3) Der Schmerz Suppl. 1, S.52, 1991

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Neu registriert: Citalopram (Seralgan)

 Es handelt sich hier um einen alten Bekannten, nämlich um Citalopram, das bereits als Antidepressivum unter dem Namen Seropram zugelassen wurde. Seropram so wie Fluoxetin (Fluctine, Fluoxetine, Mutan), Fluoxamin (Floxyfral) und Paroxetin (Seroxat) hemmen spezifisch die Aufnahme von Serotonin in die Nervenendigung und haben besonders bei leichten bis mittelschweren Depressionen, wie in der Pharmainfo IX/2/1994 besprochen, eine gute Wirkung. Es sind aber Substanzen, die einen wesentlichen Überträgerstoff des Gehirns beeinflussen, und daher schon aus diesem Grunde nicht harmlos sind, sondern Psychopharmaka repräsentieren, die gezielt bei Depressionen einzusetzen sind und nicht "Glückspillen", die unkritisch verschrieben werden sollten. Wir haben schon einmal mit solchen "Glückspillen", nämlich den Tranquilizern, zu tun gehabt, die millionenfach als bedenkenlose Substanzen verschrieben wurden bis die Abhängigkeitsprobleme erkannt wurden und zu starken Einschränkungen bei der Indikation (z.B. nur kurzzeitige Gabe: siehe Pharmainfo III/4/1988) führten.
Citalopram hat nun einen zweiten Namen erhalten, der offensichtlich gewählt wurde, um es als spezifisches Analgeticum (sonst hätte man ja auch die Indikation für das Antidepressivum Seropram erweitern können) am Markt zu etablieren. Als Indikation sind daher auch nur angegeben: Chronische Schmerzen, z.B. des Bewegungs- und Stützapparates, chronische Spannungskopfschmerzen.
Wie ist nun die analgetische Wirkung von Citalopram zu bewerten? Antidepressiva (wie Amitriptylin) werden als Ko-Analgetica bei der Behandlung z.B. von Carcinomschmerzen gegeben, allerdings ist "ihr Platz bei der chronischen Schmerzbehandlung sowohl bei Carcinomen als auch sonst kontroversiell, aber zur Behandlung neuropathischer Schmerzen gibt es entsprechende Daten"(1). Offensichtlich ist es für alle Antidepressiva schwierig, eine über die antidepressive Wirkung hinausgehende analgetische Wirkung zu etablieren. Wenn überhaupt, erscheint dann nur eine Zusatzmedikation zweckmäßig.
Für die spezifisch analgetische Wirkung von Citalopram haben wir die Firma um entsprechende Unterlagen ersucht. Bei diesen Unterlagen waren viele allgemeine Feststellungen, aber nur sehr wenig an verwertbaren Studien. Zwei Studien des gleichen Autors (2,3) waren nicht verblindet und daher zur Bewertung für eine Schmerzbehandlung mit bekannt hoher Placebowirkung, nicht heranzuziehen. Überraschenderweise stand in einem Text der Firma folgendes: "Für die erfolgte behördliche Zulassung von Seralgan als eigene Arzneispezialität waren allein die mitgeteilten Erfahrungsberichte dieses Autors maßgeblich". Hierzu scheint kein bewertender Kommentar von unserer Seite mehr notwendig. In einer weiteren vorgelegten Studie (4) zeigte sich Citalopram an nur 15 Patienten auf Schmerzen bei diabetischer Neuropathie dann signifikant effektiv, wenn man einen Patienten mit niederem Citalopram-Spiegel nachträglich (was unkorrekt ist) ausließ. Eine Literatursuche zeigte dann auf, daß frühere Studien (5,6) zwar eine gewisse Wirksamkeit von trizyklischen Antidepressiva z.B. bei diabetischer Neuropathie belegen, daß spezifische Serotonin-Aufnahmehemmer, die dem Citalopram entsprechen, wie Fluoxetin aber unwirksam sind (7) oder wie Paroxetin schwächer als ein trizyklisches Antidepressivum (8) waren. Allerdings wird diese letzte Studie durch den Ausfall von 10 von 29 Patienten im Verlauf der Untersuchungen relativiert. Auch eine Metaanalyse (9) älterer Studien ergab keinen Hinweis, daß Serotoninaufnahmehemmung für die mögliche analgetische Wirkung von Antidepressiva entscheidend ist. Auch für trizyklische Antidepressiva konnte bei Spannungskopfschmerz keine sichere Wirkung festgestellt werden (10).
Wir stehen also vor der Situation, daß mit Seralgan eine Substanz vom Namen und der Indikation her als spezifisches Analgeticum zugelassen wurde, in Wirklichkeit aber die analgetische Wirkung nicht belegt ist und die Substanz eindeutig ein Psychopharmakon mit antidepressiver Wirkung darstellt. Dies kann nur als irreführend bezeichnet werden. Substanzen wie Citalopram haben gegenüber trizyklischen Antidepressiva ein wahrscheinlich besseres Nebenwirkungsprofil (siehe Pharmainfo IX/2/1994). Sie führen aber (11) häufig zu Übelkeit, Appetitlosigkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, auch zu Hautausschlägen, Akathisie (motorische Unruhe) und auch zu Störungen der Sexualfunktion wie Beeinflussung der Ejakulation und der Orgasmusfähigkeit. Letzteres weist doch auf eine beträchtliche Beeinflussung von zentralen Funktionen hin. Einzelne Fälle von Abhängigkeit, z.B. beim Absetzen Entzugssymptome, wurden beschrieben (12). Ob dies bei ungezieltem verbreiteten Gebrauch ein Problem werden kann (siehe Tranquilizer), ist derzeit nicht abzusehen.
Zusammenfassung: Citalopram ist so wie die anderen Serotonin- Aufnahmehemmer ein wichtiges neues Antidepressivum. Eine spezifisch analgetische Wirkung von Citalopram ist nicht belegt. Eine Vermarktung als spezifisches Analgeticum (Seralgan) ist irreführend. Eine Substanz, die über einen der wichtigsten Überträgerstoffe das Zentralnervensystem beeinflußt, sollte nie ungezielt verwendet werden, eine solche Gefahr könnte allerdings bei der Verschreibung als Analgeticum bestehen.

Literatur:
(1) Lancet 339, 1031, 1992
(2) Neuropsychiatrie 8, 90, 1994
(3) Neuropsychiatrie 9, 15, 1994
(4) Clin. Pharm. Ther. 52, 547, 1992
(5) Brit. J. Clin. Pharmacol. 30, 683, 1990
(6) Pain 45, 3, 1991
(7) New Engl. J. Med. 326, 1250, 1992
(8) Pain 42, 135, 1990
(9) Pain 49, 205, 1992
(10) Nervenarzt 64, 114, 1993
(11) New Engl. J. Med. 331, 1354, 1994
(12) CNS Drugs 4, 253, 1995

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Neu registriert: Losartan (Cosaar)

 Sartan-Verbindungen sind Derivate der Imidazol-5-Essigsäure und die ersten hochpotenten kompetitiven Angiotensin II-Rezeptor Antagonisten, die keine Peptidstruktur besitzen. Im Gegensatz zu den Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Inhibitoren wird daher nicht die Bildung von Angiotensin II vermindert (s. Pharmainfo IV/3/1989 und VIII/3/1993), sondern die Wirkung von Angiotensin II wird gehemmt. Das seit den frühen Siebziger-Jahren bekannte 8-substituierte Angiotensin II, Saralasin, ein Oktapeptid wie Angiotensin II selbst, war mit den Nachteilen einer inakzeptablen partiell agonistischen Wirkung und keiner systemischen Verfügbarkeit nach peroraler Gabe verbunden. Losartan, das erste bereits in mehreren Staaten einschließlich den USA mit der Indikation "essentielle Hypertonie" zugelassene Sartan, weist diese entscheidenden Nachteile nicht mehr auf.
Für Angiotensin II existieren zwei Typen von Rezeptoren. Der sogenannte AT1-Rezeptor vermittelt offenbar alle bisher bekannten Wirkungen von Angiotensin II, während die Funktion des AT2-Rezeptors noch unbekannt ist. Losartan blockiert selektiv den AT1-Rezeptor und wird deshalb auch AT1-Rezeptor-Blocker genannt.
Zum Wirksamkeitsnachweis von Losartan sind neun randomisierte vergleichende Doppelblindstudien an insgesamt 2.351 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie publiziert (1-9). Die maximale Anwendungsdauer betrug 12 Wochen. In einer Dosis von 50-100 mg pro Tag war es signifikant wirksamer als Placebo (1-5) und in seiner antihypertensiven Wirkung vergleichbar den ACE-Hemmern Enalapril und Lisinopril, dem ß-Rezeptorblocker Atenolol und dem Diuretikum Hydrochlorothiazid (1,8,9); in zwei Prüfungen war es geringfügig aber signifikant wirksamer als der ACE-Hemmer Captopril und als niedrig dosiertes (12,5 mg/d) Hydrochlorothiazid (5,7). Niedrigere Dosen von Losartan als 50 mg (z.B. 25 mg) waren weitgehend unwirksam, außer es wird zusätzlich ein Diuretikum verabreicht (4,6), höhere Dosen als 50 mg (100-150 mg) erbrachten keine signifikante Wirkungssteigerung (1-4); bei einzelnen Patienten hat sich aber eine Dosissteigerung von 50 auf 100 mg als vorteilhaft erwiesen (7). In drei klinischen Prüfungen wurde Losartan auch gemeinsam mit Hydrochlorothiazid verabreicht (3-5): wie von einem ACE-Hemmer wird auch von Losartan dessen blutdrucksenkende Wirkung durch Thiazid-Diuretika verstärkt, und die Kombination erwies sich als gut verträglich. Kombinationen von Losartan mit anderen Antihypertensiva sind allerdings noch nicht ausreichend belegt.
Erste Ergebnisse mit Losartan weisen auch auf eine direkte Korrelation von Wirksamkeit und Plasmareninaktivität der Patienten hin. Für ACE-Inhibitoren ist hingegen bekannt, daß sie auch bei niedriger Plasmareninaktivität wirksam sind, wahrscheinlich deshalb, weil sie auch die Wirkung von vasodilatatorischem Bradykinin potenzieren, da dessen Abbau gehemmt wird (s.u.). Ob Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit niedrigem Plasmarenin ebenfalls blutdrucksenkend wirken, gehört noch durch klinische Studien belegt.
Losartan wird nach peroraler Gabe rasch resorbiert und ist zu 33% bioverfügbar. Trotz der kurzen Plasmahalbwertszeit von ca. 2 Stunden ist eine einmalige Verabreichung pro Tag ausreichend, da der oxidative Hauptmetabolit EXP-3174 ebenfalls, und sogar mit wesentlich höherer Potenz, Angiotensin II-antagonistisch wirkt und eine Plasmahalbwertszeit von 6-9 Stunden besitzt (10). Auch EXP-3172 ist in hohem Maße der Biotransformation unterworfen, denn im Urin erscheinen nur 4% des verabreichten Losartan und 7% des Hauptmetaboliten. Aus diesem Grunde sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz auch die Losartan-Dosis reduziert werden.

Unterschiede gegenüber ACE-Hemmern
Welche Unterschiede im Vergleich mit einem ACE-Inhibitor lassen sich mit Losartan erwarten und wie weit sind sie klinisch belegt?
Die Dipeptidase ACE katalysiert nicht nur die Bildung des Oktapeptids Angiotensin II aus dem weitgehend wirkungslosen Dekapeptid Angiotensin I, sondern auch den Abbau anderer Peptide, wie des Bradykinins, eines im Serum gebildeten Vasodilatators und Mediators von Entzündungsprozessen. Sowohl für eine häufige Nebenwirkung von ACE-Inhibitoren, mit der in 5-15% der Fälle gerechnet werden muß, den trockenen Reizhusten als auch für die gefährlichste, das angioneurotische Ödem, wird das vermehrt vorhandene Bradykinin verantwortlich gemacht. Beide Nebenwirkungen sollten daher unter einem Angiotensin II-Antagonisten nicht mehr zu erwarten sein. Die geringe Inzidenz von Reizhusten unter Losartan scheint auch tatsächlich der wesentlichste Unterschied zu den ACE-Hemmern zu sein. So geht auch aus einer Doppelblindstudie an 135 Patienten, die unter einem ACE-Hemmer über Husten klagten, hervor, daß dieser bei Ersatz des ACE-Hemmers durch Losartan oder durch ein Diuretikum nur mehr in 29% bzw. 34% der Fälle wieder auftrat, bei neuerlicher Gabe eines ACE-Hemmers hingegen in 72% der Fälle (9). Dieser Unterschied war signifikant. Andererseits scheint die Gefahr des (seltenen) Angioödems auch bei Losartan zu bestehen, wobei von einem Fall unter 4058 Patienten berichtet wird (11). Diese Zahl liegt unter der von Enalapril, ist aber mit der von Captopril ident (12). Die Annahme, daß angioneurotische Ödeme nach ACE-Hemmern auf den gehemmten Abbau von Kininen beruhen, scheint jedenfalls nicht die einzige pathophysiologische Erklärung zu sein.
Da noch wenige breitflächige Anwendungsbeobachtungen vorliegen, können die unerwünschten Wirkungen von Losartan derzeit noch nicht ausreichend dokumentiert sein. In einem von der Herstellerfirma von Losartan publizierten Übersichtsartikel über mit Losartan durchgeführte klinische Prüfungen wird darauf hingewiesen, daß mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Schwindelzuständen sich die beobachteten Nebenwirkungen nicht von einer Placebo-Behandlung unterschieden. Aufgrund des pharmakologischen Wirkungsmechanismus sind aber - mit Ausnahme von Husten und angioneurotischem Ödem (s.o.) - dieselben Nebenwirkungen wie unter ACE-Hemmern zu erwarten. Dazu zählen insbesondere das Risiko einer Hypotension, einer Hyperkaliämie und eines Nierenversagens, letzteres insbesondere als Folge einer Nierenarterienstenose oder einer Dehydratation. Ähnlich wie für ACE-Hemmer besteht auch für Losartan der Verdacht, daß Herzrhythmusstörungen ausgelöst werden können (13).
ACE-Hemmer sind in der Schwangerschaft streng kontraindiziert bedingt durch eine Fetotoxizität, die nur teilweise durch eine fetale Hypotension zu erklären ist. Losartan ist aber weitgehend selektiv für AT1-Rezeptoren, während im Fetus AT2-Rezeptoren eine deutliche Prävalenz zeigen (14). Ob hier Losartan gegenüber anderen ACE-Hemmern einen Vorteil bietet, kann derzeit überhaupt nicht abgeschätzt werden, sodaß betreffend Schwangerschaft (und Laktationsperiode) dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten wie für ACE-Hemmer.

Losartan und Herzinsuffizienz
Angiotensin II wirkt mitogen, und es ist aus Tierexperimenten bekannt, daß es im Herzen, wo es wahrscheinlich über ein lokales Renin-Angiotensin-System, gebildet wird, myokardiale Hypertrophie, aber auch Fibrosen und Nekrosen hervorruft. Die therapeutisch günstige Wirkung von ACE-Hemmern bei Herzinsuffizienz beruht - neben der Nachlastsenkung - daher auch auf einer Hemmung dieser direkten Angiotensin II-Wirkungen am Herzen, und ACE-Hemmer sind bisher die einzigen Pharmaka, die die Mortalität von Patienten mit Herzinsuffizienz signifikant zu senken vermögen (s. Pharmainfo VI/1/1991). Für Losartan sind aufgrund seines Wirkungsmechanismus ähnliche günstige Wirkungen zu erwarten. Ergebnisse aus klinischen Prüfungen, die eine Anwendung von Losartan auch bei der Indikation Herzinsuffizienz rechtfertigen würden, liegen aber noch nicht in ausreichendem Maße vor (14).

Zusammenfassung
Die Suche nach Angiotensin II-Antagonisten reicht 25 Jahre zurück, und Losartan stellt die erste Verbindung aus dieser Substanzklasse dar, die therapeutisch angewendet werden kann. Bezüglich seiner blutdrucksenkenden Wirkung ist es mit den ACE-Hemmern vergleichbar. Seine Vorteile gegenüber ACE-Hemmern sind das Fehlen von Reizhusten als Nebenwirkung und wahrscheinlich auch eine geringere Inzidenz des (auch bei ACE-Hemmern) seltenen angioneurotischen Ödems. Patienten, die einen ACE-Hemmer zur Blutdrucksenkung benötigen, ihn aber aufgrund von Reizhusten nicht vertragen, stellen daher eine Zielgruppe für Losartan dar und dies ist derzeit die einzige klare Indikation für ein Präparat, über das natürlich verglichen mit ACE-Hemmern, noch viel weniger Daten über das Nebenwirkungsrisiko vorliegen. Alle anderen Vorsichtsmaßnahmen, die für ACE-Hemmer gelten, sind aber auch für Losartan zu berücksichtigen. Dazu gehören insbesondere eine niedrigere Dosis zu Therapiebeginn, keine Kombination mit Kalium-sparenden Diuretika, Spironolacton (Hyperkaliämiegefahr!) oder nicht-steroidalen Antirheumatica, keine Verabreichung bei beidseitiger Nierenarterienstenose oder im Zustand höhergradiger Kochsalzdepletion (da hier die glomeruläre Filtration stark von einem intakten Renin-Angiotensin-System abhängig ist). Obwohl die Vorteile von Losartan und anderer Angiotensin II-Antagonisten daher bescheiden anmuten, ist die Einführung dieser Substanzklasse in der Therapie der Hypertonie (und wahrscheinlich auch bald der Herzinsuffizienz) zu begrüßen, da der neu definierte Angriffspunkt einer spezifischen Blockade des Renin-Angiotensin-Systems ein therapeutisch hoffnungsvolles Entwicklungspotential besitzen könnte.

(1) Hypertension 25, 1345, 1995
(2) Am. J. Hypertension 5 (suppl) 247, 1992
(3) Arch. Intern. Med. 155, 405, 1995
(4) Hypertension 26, 112, 1995
(5) Hypertension 13 (suppl.1) 43, 1995
(6) Hypertension 25, 37, 1995
(7) Hypertension 13 (suppl.1) 35, 1995
(8) Am. J. Hypertension 8, 578, 1995
(9) Hypertension 12, 1387, 1994
(10) Pharmacol. Rev. 45, 205, 1993
(11) New Engl. J. Med. 333, 1572, 1995
(12) Prescr. Int. 2, 72, 1993
(13) Arznei-Telegramm 7, 71, 1996
(14) New Engl. J. Med. 334, 1649, 1996

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Neu registriert: Estracomb TTS

 Transdermale Östrogen/Gestagentherapie
In der Pharmainfo IV/1/1989 haben wir bereits Estraderm TTS, das nur ein Östrogen abgibt, bewertet. In der Pharmainfo VII/3/1992 wurde das Gesamtproblem der Hormonsubstitution im Klimakterium besprochen. Wir fassen daher hier nur die wesentlichen Punkte kurz zusammen und erörtern einige neuere Aspekte: Östrogensubstitution nach der Menopause vermindert psychische und vegetative Symptome, reduziert das Auftreten von Osteoporose und der damit erhöhten Rate von Knochenbrüchen und senkt auch das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen. Eine reine Östrogengabe erhöht aber das Risiko eines Endometriumcarcinoms um das Vielfache. Nicht hysterektomierte Frauen müssen daher kombinierte Östrogen/Gestagen-Präparate erhalten, da dadurch dieses Risiko verhindert wird. Im Jahre 1992 war noch nicht geklärt, ob diese Kombinationstherapie die gleichen günstigen Effekte auf das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen (vor allem Herzinfarkt) hat, wie die primär getestete reine Östrogengabe. Neuere Studien (1,2,3,3a) belegen dies nun. Auf der negativen Seite hat eine sehr große Studie (4,5), allerdings durch eine andere nicht bestätigt (6), für die Kombinationssubstitution ein erhöhtes Risiko für das Mammakarzinom (um ca. 50% Erhöhung bei einer über 5 Jahre dauernden Gabe) ergeben. Eine kritische Indikationsstellung ist daher nach wie vor nicht ganz leicht (siehe Info VII/3/1992) und wird wohl verläßlicher erst nach dem Abschluß derzeit laufender prospektiver Studien durchzuführen sein.
Für die transdermale Therapie konnten wir schon 1989 feststellen, daß das aus dem Pflaster freigesetzte Östrogen durch die Haut resorbiert wird und die psychovegetativen Symptome des Klimakteriums gut beeinflußt. Inzwischen ist auch sichergestellt worden, daß durch die transdermale Östrogenzufuhr zusätzlich auch das Osteoporoserisiko reduziert wird (7) und es spricht zumindest nichts dagegen, daß dies auch für kardiovaskuläre Erkrankungen gilt. Ob die Resorption von Östrogen durch die Haut und damit die Umgehung der primären Leberpassage klinisch relevante Vorteile bringt, ist nicht belegt. Die Anwendung des Pflasters ist bequem, es kann allerdings zu Hautreizungen kommen. Als signifikanten Nachteil hatten wir 1989 festgestellt, daß ein Östrogenpflaster mit einer oralen Gestagengabe kombiniert werden muß, um das erhöhte Risiko für ein Endometriumcarcinom auszuschalten. Wenn Frauen die zusätzliche Gabe von Tabletten nicht konsequent durchführen, könnte dies bedenkliche Folgen haben. Durch das neue kombinierte Pflaster ist nun dieser Einwand ausgeräumt. Studien, die für dieses neue Pflaster im Vergleich zu oraler Therapie irgendwelche klinisch relevanten Vorteile belegen könnten, liegen nicht vor (siehe auch 8).
Zusammenfassung: Estracomb stellt eine bequeme Methode dar, im Klimakterium Östrogen kombiniert mit Gestagen zuzuführen (9). Die einer oralen Therapie vergleichbare Wirkung für psychovegetative Symptome und Osteoporose ist belegt und für cardiovaskuläre Erkrankungen zumindest anzunehmen. Nachteile der transdermalen Therapie gegenüber der oralen (wenn man von Hautreizungen und vom Preis absieht) dürften daher keine vorliegen, klinisch relevante Vorzüge sind nach wie vor nicht belegt.

Literatur:
(1) New Engl. J. Med. 328, 1069, 1993
(2) JAMA 273, 199, 1995
(3) Arch. int. Med. 154, 1333, 1994
(3a) New Engl. J. Med. 335, 453, 1996
(4) New Engl. J. Med. 332, 1589, 1995
(5) Brit. Med. J. 311, 699, 1995
(6) JAMA 274, 137, 1995
(7) Lancet 335, 265, 1990
(8) Pharmakritik 17, 13, 1995
(9) Drugs & Aging 4, 238, 1994

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Chlormezanon (Trancopal)

 Wir haben in der Pharmainfo XI/2/1996 für diese Substanz festgestellt: Die Wirkung als Tranquilizer ist unsicher. Aufgrund des Auftretens schwerer dermatologischer Nebenwirkungen scheint die Verwendung dieser Substanz schwer vertretbar. Positiverweise ist zu berichten, daß diese Substanz nun europaweit vom Markt genommen wurde.

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P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien
Montag, 2-Dezember-96

Fischer-Colbrie@uibk.ac.at