PHARMAINFORMATION
UNABHÄNGIGE INFORMATION FÜR ÄRZTE
BEGRÜNDET VON DER ÄRZTEKAMMER FÜR TIROL IM JAHRE 1986 unter Präsident OMR Dr.J.M. Kapferer.
Verleger, Medieninhaber: Verlag der Österreichischen Ärztekammer, 1010 Wien, Weihburggasse 10-12.
Herausgeber: Univ.-Prof.Dr.G. Bauer (Neurologie), Univ.-Doz.Dr.C. Marth (Frauenheilkunde), Univ.-Doz.Dr.C.Prior (Innere Medizin), Univ.-Prof. DDr.H.Winkler (Pharmakologie) und Univ.-Doz. Dr. Christian Wiedermann (Innere Medizin): Medizinische Fakultät der Universität Innsbruck; Univ.-Prof.Dr.W. Schütz (Pharmakologie): Medizinische Fakultät der Universität Wien; Univ.-Prof. Dr. E. Beubler (Pharmakologie): Medizinische Fakultät der Universität Graz.
Für den Inhalt verantwortlich und Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. DDr. Hans Winkler, Institut für Pharmakologie, Peter-Mayr-Straße 1a, A-6020 Innsbruck.
Druck: Agens-Werk Geyer + Reisser, A-1050 Wien.
Erscheint vierteljährlich (März, Juni, September, Dezember). Auflage: 33.000.
MITGLIED DER INTERNATIONALEN SOCIETY OF DRUG BULLETINS (ISDB)
Jahrgang 12, Nummer 1, Innsbruck, März 1997
INHALT
Editorial
In den Jahren 1995/96 mag sich manche/r Leser/in gefragt
haben, warum wir nicht zur Frage Risiko/Nutzenabwägung
für Calcium Antagonisten Stellung genommen haben,
obwohl dieser Substanzgruppe eine erhöhte Mortalität
für Herzinfarkte, Magen-Darm Blutungen und sogar
eine Erhöhung des Krebsrisikos zugeschrieben wurden.
Wären Calcium-Antagonisten Medikamente mit fraglicher
Wirksamkeit, hätten wir sicherlich schon bei einigermaßen
verläßlichen Hinweisen auf ein Risiko vor
ihrer Verwendung abgeraten und haben dies auch oft
in kritischer Weise für viele Substanzen in den
letzten Jahren getan. Calciumantagonisten sind aber
gut blutdrucksenkend wirksam und verhindern Angina
pectoris Anfälle (siehe Pharmainfo V/1 und 2/1990).
Um vor solchen Medikamenten zu warnen braucht man überzeugende
Daten über Risiken. Seit 1995 wird diese Diskussion
oft mit überschnellen Schlußfolgerungen
in die eine oder andere Richtung geführt und auch
heute (Jänner 1997) ist noch keine absolut sichere
Antwort möglich. Diesmal ergeben sich doch einige
notwendige oder zumindest vertretbare Entscheidungskriterien.
Risiko/Nutzenabwägung für Calciumantagonisten
Im Jahre 1990 hatten wir festgestellt (Pharmainfo V/I/1990):
"Calciumantagonisten stellen eine wichtige Medikamentengruppe
zur Behandlung von Hypertonie und Angina pectoris dar.
Bei Prinzmetal-Angina sind sie Mittel erster Wahl,
bei klassischer Belastungs-Angina pectoris stellen
sie eine Alternative zu Nitraten und Betablockern dar.
Während diese letzte Gruppe bei Herzinfarkt-Patienten
zu einer deutlichen Reduktion von Reinfarkten und Mortalität
führt, ist dies bei Calciumantagonisten nicht
der Fall. Auch die immer wieder propagierte anti-atherosklerotische
Wirkung von Calciumantagonisten ist zumindest derzeit
nicht belegt ("Aus Tierversuchen kann mit Sicherheit
nur geschlossen werden, daß Calciumantagonisten
Arteriosklerose nicht fördern"). Bei Hochdruckpatienten
sind die Calciumantagonisten Alternativen zu Diuretica,
Betablockern und ACE-Hemmern". Und dazu in Pharmainfo
V/2/90: "Diese Diskussion darf aber nicht vergessen
lassen, daß nur für Diuretica und Betablocker
überzeugende Daten zur Senkung der von Hypertonie
ausgelösten Morbidität und Mortalität
vorliegen, während dies für Calciumantagonisten
(noch) nicht erfolgt ist."
Was ist heute diesen Aussagen hinzuzufügen? Bezüglich
anti-arteriosklerotischer Wirkung am Menschen zeigte
eine erste Studie, daß Nifedipin auf die Zahl
und Schwere arteriosklerotischer Läsionen keine
Wirkung hat, das Auftreten neuer Läsionen (1;
siehe auch 2) aber etwas reduzierte (knapp signifikant:
<0.034). Endgültige Klarheit erwartete man
sich von einer großen, der sogenannten MIDAS
Studie (3). Der Calciumkanalblocker Isradipin wurde
für 3 Jahre an 837 Patienten getestet. Eine Messung
der Intima-Wandstärke der Carotiden mit Ultraschall
ergab aber keinen günstigen Effekt auf arteriosklerotische
Verdickungen im Vergleich zu Diuretica. Auch wenn diese
Studie nicht unkritisiert geblieben ist (4), ist derzeit
der Schluß berechtigt, daß am Menschen
eine günstige anti-arteriosklerotische Wirkung
von Calciumantagonisten nicht sehr wahrscheinlich erscheint.
MIDAS war der mythische König, der bei Berührung
Gegenstände in Gold verwandelte, die MIDAS-Studie
konnte Calciumantagonisten nicht "vergolden".
Bezüglich der Mortalität von Herzinfarktpatienten
und der Frage der Verhütung von Reinfarkten, zeigen
die gesammelten Daten keinen günstigen Effekt
für die Akutgabe von Calciumantagonisten nach
Herzinfarkt, bei Langzeitgabe (frühestens ab 48
h nach Herzinfarkt) für die Dihydropyridingruppe
nicht nur keinen günstigen Effekt, sondern laut
einer Metaanalyse sogar eine geringfügig erhöhte
Mortalität (5), für Diltiazem keinen günstigen
(5) in einer Studie sogar einen negativen Effekt (6),
für Verapamil (nach 48 Stunden über lange
Zeit gegeben) möglicherweise einen günstigen
Effekt, der aber noch unzureichend belegt ist (7).
Diese Daten wurden 1995 durch eine weitere Metaanalyse
(8) aktualisiert, die zu einer intensiven Diskussion
und Kritik (siehe z.B. 9,10) führte. Für
den kurzwirksamen Calciumantagonisten Nifedipin wurde
eine dosisabhängige Erhöhung der Mortalität
gegenüber Placebo bei Patienten, die zum Großteil
nach Herzinfarkt und bei instabiler Angina behandelt
wurden, gefunden. Bei der höchsten Dosis von 80
mg war das Risiko 2,83mal höher. Es war schon
immer belegt (siehe Pharmainfo V/1/1990), daß
Nifedipin bei ca. 10% der Patienten mit schwerer Angina
pectoris vermutlich durch einen brüsken Blutdruckabfall
und damit verbunden reduzierter Coronardurchblutung
zusammen mit Sympathikusaktivierung Angina pectoris
Anfälle auslösen kann. Dies könnte eine
erhöhte Mortalität durch Herzinfarkte erklären
(siehe auch 11).
In den letzten zwei Jahren wurden aber insbesondere
drei weitere negative Punkte für Calciumantagonisten
diskutiert:
Eine Erhöhung des Krebsrisikos um ca. 70% wurden
in zwei Studien der selben Autorengruppe behauptet.
Bei 451 Patienten (über 71 Jahre) traten 47 Carcinomfälle
auf und das Risiko war im Vergleich zu solchen, die
keine Calciumantagonisten (vor allem kurz wirksames
Nifedipin) einnahmen, um 72% höher (12); auch
im Vergleich zu ACE-Hemmern und ß-Blockern war
das Risiko verdoppelt. Im Gegensatz dazu wurden in
der chinesischen Stone-Studie (13) an 1632 Patienten
über 3 Jahre in der Placebogruppe 8 maligne Tumore,
in der Nifedipingruppe nur 2 gefunden. Diese widersprüchlichen
Daten reichen derzeit offensichtlich nicht aus (siehe
z.B. auch 14,15) um ein Krebsrisiko für kurzwirksames
Nifedipin oder gar für Calciumantagonisten generell
sicherzustellen, es kann allerdings auch nicht ausgeschlossen
werden. Wenn man bedenkt, wie lange und wie viel diese
Substanzen verwendet wurden und werden, so reflektiert
dies Probleme der Arzneimittelsicherheit im allgemeinen.
Ein weiteres Risiko erscheint eine Erhöhung gastrointestinaler
Blutungen bei Patienten über 68 Jahre zu sein
(16). Das Risiko war gegenüber Betablockern oder
ACE-Hemmern um 86% erhöht, und war für alle
Calciumkanalblocker (Verapamil, Diltiazem und am wenigsten
für Nifedipin) gegeben. Auch hier waren die Fallzahlen
nicht groß, bis zu einer Widerlegung sind die
Daten aber ernst zu nehmen.
Aber nun zur letzten und schwierigsten Frage: Senken
die Calciumantagonisten die Mortalität bei Hochdruck
gleich gut wie andere Therapien? Die Frage ist also
nicht ob Calcium Antagonisten bei Hypertonie-Patienten
die Mortalität senken können. Jede Substanz,
die den Blutdruck senkt und keine häufigen gravierenden
Nebenwirkungen hat, wird diesen Effekt zumindest bei
hohem Blutdruck (diastolisch über 110 mm Hg) haben,
weil ein solcher Hochdruck eine stark erhöhte
Mortalität z.B. durch erhöhtes Auftreten
von Schlaganfällen und Herzinfarkten aufweist.
Tatsächlich zeigt eine kürzlich publizierte
chinesische (Erstautor Gong) "single blind"
study (13) an 1600 Hochdruckpatienten über 3 Jahre,
daß Retard (!) Nifedipin Schlaganfälle und
Herzinfarkte signifikant, Todesfälle auch, aber
nicht signifikant, senkt. Nachdem wir aber mehrere
alternative Therapien haben, ist für den Patienten
diejenige anzuwenden, die die Mortalität am effektivsten
senkt. Hier hatte 1995 eine, allerdings retrospektive
Fallstudie, negative Daten für Calciumantagonisten
gebracht (17). Gegenüber Diuretica war das Risiko
der Patienten einen Herzinfarkt zu erleiden 60% und
gegenüber Betablocker 57% höher, und zwar
für alle 3 Gruppen der Calciumantagonisten.
Diese Studie wurde heftig diskutiert und kritisiert
(18,19) und ist als retrospektive Studie immer mit
einem möglichen Bias belastet. Dies gilt auch
für eine weitere Studie (20) die bei älteren
Hochdruckpatienten für Nifedipin eine erhöhte
Mortalität, für Diltiazem einen nicht signifikanten
Anstieg und für Verapamil keinen Unterschied fand.
Eine inzwischen erschienene weitere "case-control"-Studie
fand hingegen bezüglich des Auftretens von Herzinfarkten
bei Hochdruck-Patienten keinen Unterschied zwischen
Betablockern und Calciumantagonisten (21). Die für
Calciumantagonisten negativen retrospektiven Daten
erfahren aber eine gewisse Bestätigung durch die
oben zitierte prospektive MIDAS-Studie (3), die allerdings
primär für die Festlegung eines antiarteriosklerotischen
Effektes geplant war. Auf jeden Fall waren aber in
der Calciumblocker-Gruppe (Isradipin) im Vergleich
zu Diuretica kleinere Herz-Kreislaufkomplikationen
(wie z.B. transiente ischämische Attacke, Arrhythmien)
signifikant höher, und auch für massive Herz-Kreislaufkomplikationen
(Herzinfarkt, Schlaganfall, Todesfälle) war der
Prozentsatz in der Isradipingruppe ebenfalls höher
(5,65% versus 3,17% aber gerade nicht signifikant:
p: <0.07).
Derzeit kann man keine endgültigen Schlüsse
ziehen und daher nur feststellen: Bei Patienten mit
Hochdruck erscheinen kurzwirksame Calciumantagonisten
der Dihydropyridingruppe (Nifedipin, Isradipin und
vermutlich auch andere kurzwirksame) im Vergleich zu
Betablockern und Diuretica weniger effektiv, um Komplikationen
inklusive Mortalität bei Hochdruckpatienten zu
verhindern. Für die langwirksamen Dihydropyridine
und die anderen Calciumantagonisten liegt bis zum Abschluß
laufender Studien zumindest kein sicherer Beleg für
mit Diuretica und Betablockern vergleichbar günstige
Effekte vor.
Was ergeben sich aus all diesen Daten für Schlußfolgerungen
(siehe auch 5):
Im folgenden sprechen wir von kurzwirksamen Dihydropyridinen
(für Halbwertszeiten siehe 22) mit dem Prototyp
Nifedipin (Adalat, Fedip, Gewadilat, Majolat, Ospocard,
Nifecard, Nifebene, Nifedip Genericon). Wir zählen
weiters hinzu Isradipin (Lomir, Isradipin Sanabo) für
welches Daten aus der MIDAS Studie (siehe oben) vorliegen,
und dann noch zugegebenerweise etwas willkürlich
Substanzen, deren Halbwertszeit ähnlich ist (Lacidipidin:
Lacidipidin Bender, Nitrendipin: Baypress, Nisoldipin:
Syscor und Nicardipin: Karden). Für diese letzteren
Substanzen liegen weder negative noch positive Daten
über Langzeiteffekte wie Mortalität vor.
Als langwirksame Dihydropyridine bezeichnen wir Präparate
mit besonders langer Halbwertszeit und Retardpräparate
(Amlodipin mit längster Halbwertszeit: Norvasc;
Retardpräparate: Felodipin: Munobal retard, Plendil
retard, Nifedipin: Adalat retard, Einalat retard, Fedipretard,
Gewadilat retard, Majolat retard, Nifebene retard,
Nifecard retard, Unidipin retard, Nilvadipin: Arcadipin
retard, Tensan retard, Nicardipin: Karden retard).
Beim Hochdruckpatienten sind Mittel erster Wahl Diuretica,
Betablocker und insbesondere wenn Zeichen einer beeinträchtigten
Herzfunktion vorliegen und bei diabetischer Nephropathie,
ACE-Hemmer. Wenn diese Mittel nicht in Frage kommen
oder nicht vertragen werden, sind Calciumantagonisten
sicher besser als keine oder eine ineffiziente Therapie.
Diphenylalkylamine (Verapamil: Isoptin, Verapabene,
Verexamil; Gallopamil: Proconem), Diltiazem (Cardiacton,
Corazem, Dilatame, Dilzem) und längerwirksame
oder retardierte Dihydropyridinpräparate (siehe
oben), aber nicht kürzerwirksame dürften
am besten sein. Allerdings ist für Verapamil und
Diltiazem besonders bei älteren Patienten die
negative Wirkung auf das Herz (Senkung der Herzfrequenz,
AV-Überleitungsverzögerungen, negative Intotropie)
zu beachten.
Angina pectoris Patienten: Bei vasospastischer Prinzmetal
Angina sind Calcium Antagonisten die effektivste und
aus diesem Grunde vorzuziehende Therapie. Bei Belastungsangina
sind sie so wie Nitrate und Betablocker wirksam: Es
liegen nur wenige vergleichende Daten über Mortalität
bei der Dauertherapie mit diesen Substanzen vor (siehe
5). Bei einer kürzlich publizierten 2-Jahrestherapie
zeigte der Vergleich zwischen dem Betablocker Metoprolol
und Verapamil keinen Unterschied in Kreislaufkomplikationen
oder Herzkreislauftodesfällen (23) und ähnliche
Daten wurden für den Betablocker Atenolol im Vergleich
mit Retard Nifedipin erhalten (24). Trotzdem würde
derzeit für Betablocker als Mittel erster Wahl
sprechen, daß deren günstiger und mortalitätssenkender
Effekt bei Patienten nach einem Herzinfarkt verläßlich
belegt ist. Wenn allerdings Betablocker nicht verabreicht
werden können, ist von den Calciumantagonisten
am ehesten Verapamil zu geben, für das bei Reinfarktpatienten
möglicherweise (siehe oben) günstige Effekte
beschrieben sind. Gegen eine zusätzliche Gabe
von Calciumantagonisten (und zwar Dihydropyridinpräparate),
wenn Betablocker nicht ausreichend wirken spricht derzeit
nichts; günstigerweise verhindern Betablocker
die Sympathikusaktivierung durch die Dihydropyridinpräparate.
Wegen ihrer negativen Wirkung auf die Herzreizleitung
und die Herzleistung sollte für die Kombination
mit Betablockern (ähnliche negative Herzwirkung)
Diphenylalkylamine und Diltiazem nicht verwendet werden.
Bei instabiler Angina sind Calciumantagonisten nicht
zweckmäßig.
Patienten nach Herzinfarkt:
Mittel der Wahl sind hier Betablocker, die die Reinfarktrate
verläßlich senken. Bei Hochdruck oder insbesondere
wenn Zeichen einer verminderten Auswurfleistung des
Herzens vorliegen sind ACE-Hemmer belegt positiv wirksam
(siehe Pharmainfo VIII/3/1993). Calciumantagonisten
sind differenziert zu beurteilen. Kurzwirksame Dihydropyridine
sind negativ einzustufen und nicht zu verwenden. Am
ehesten sind, wenn Alternativen notwendig sind, Verapamilpräparate
günstig, erst dann sind Diltiazem und langwirksame
Dihydropyridinpräparate in Erwägung zu ziehen.
Diese Schlußfolgerungen stehen in weitgehendem
Einklang mit vielen Empfehlungen (4,5,25,26,27,28,29)
aber keineswegs mit allen (z.B. 30). Die derzeit laufenden
vergleichenden Studien werden sie entweder bestätigen
oder modifizieren. Auf jeden Fall ist für den
Patienten das Mittel zu wählen, für das aufgrund
der derzeit vorliegenden Daten die Risiko/Nutzenabwägung
am günstigsten ist.
Literatur:
(1) Lancet 335,1109,1990
(2) J. Card.Pharm. 28, suppl.3, S.10,1996
(3) JAMA 276,785,1996
(4) JAMA 276,829,1996
(5) Drugs and Aging 9,24,1996
(6) Eur. Heart J.17,1199,1996
(7) Amer.J.Cardiol. 67,1295,1991
(8) Circulation 92,1326,1995
(9) Ann.Int.Med. 123,888,1995
(10) BJCP 50,291,1996
(11) Ann.Int.Med. 155,2157,1995
(12) Lancet 348,493,1996
(13) J.Hypertension 14,1237,1996
(14) Amer.J.Hypertens. 9,713,1996
(15) Amer.J.Hypertens. 9,710,1996
(16) Lancet 347,1061,1996
(17) JAMA 274,620,1995
(18) JAMA 274,234,1995
(19) Eur.Heart J. 17,1152,1996
(20) J.Amer.Ger.Soc. 43,1191,1995
(21) Pharmacotherapy 16,321,1996
(22) DAZ 131,1239,1991
(23) Eur.Heart J.17,76,1996
(24) Eur.Heart J.17,104,1996
(25) Arch.int.Med. 155,2157,1995
(26) Lancet 346,689,1995
(27) Lancet 348,488,1993
(28) Prescricre Int. 23,87,1991
(29) WHO Drug Inform. 10,62,1996
(30) Arch.int.Med. 155,2150,1995
retour zum Inhaltsverzeichnis
Appetitzügler (insbesondere Dexfenfluramin: Isomerid)
Wir haben in der Pharmainfo VII/4/1992 diese Substanzgruppe
diskutiert. Für die Amphetaminabkömmlinge
mit Suchtgefährdung, das sind Phentermin (Adipex,
Mirapront) und Amfepranon (Regenon) stellten wir fest,
daß es sich um Substanzen ohne Dauernutzen mit
vorhandenem Suchtpotential handelt und daß sie
daher im Rahmen einer verantwortungsvollen ärztlichen
Tätigkeit nicht mehr vertretbar sind. Die europäische
Arzneimittelbehörde hat inzwischen ein Verbot
dieser Substanzen diskutiert, sich aber noch nicht
zu einer entsprechenden Entscheidung durchgerungen.
Die ärztliche Tätigkeit sollte aber einen
höheren Verantwortungsgrad als eine Behörde
haben.
Für eine zweite Substanzgruppe, die über serotonerge
Mechanismen wirkt, und zwar Fenfluramin (Ponderax)
und Dexfenfluramin (Isomerid) erscheint die Suchtgefahr
gering. Für Isomerid wird die Schädigung
serotoninhaltiger Neurone im Gehirn, wie sie bei einer
gewissen Affenart gezeigt wurde, diskutiert. Prof.
Baumgartner hat dazu in der Pharmainfo VIII/2/1993
Stellung genommen und betont, daß diese Befunde
am Tier vermutlich nicht auf den Menschen übertragbar
sind. Dies gilt anscheinend auch für neuere entsprechende
Befunde an der Ratte und Maus (1). Zumindest bisher
sind am Menschen bei normaler Dosierung keine Schädigungen
der Neuronen am Gehirn beobachtet worden, für
die längere Gabe insbesondere höherer Dosen
verbleibt aber eine gewisse Unsicherheit.
Die von uns damals als seltenes Risiko erwähnte
pulmonale Hypertonie ist nun allerdings durch eine
neue Studie besser belegt (2). Diese Studie macht deutlich,
daß es sich hier um ein ernst zu nehmendes Risiko
handelt, da bei Einnahme von Appetitzüglern (es
handelte sich aufgrund des Absatzes vor allem um Dexfenfluramin,
Fenfluramin dürfte aber nicht anders zu bewerten
sein) es zu einem Fall von pulmonaler Hypertonie auf
17.000 kommt, wenn der Appetitzügler über
3 Monate eingenommen wird. Dabei ist zu bedenken, daß
die pulmonale Hypertonie eine lebensgefährliche
Erkrankung mit hoher Mortalität darstellt.
Trotz dieser möglichen oder belegten Nebenwirkungen
wurde Dexfenfluramin kürzlich von der FDA in den
USA zugelassen, wobei diese Entscheidung, wie sogar
das Time Magazine (September 23,1996) berichtet, eher
umstritten war. Amerikanische Neurowissenschaftler
haben auch die FDA noch einmal auf die oben diskutierten
möglichen Schädigungen von Neuronen (3) hingewiesen.
Wie ist aufgrund dieser etwas verwirrenden und sogar
in einem Laienmagazin diskutierten Daten heute die
Risiko/Nutzenabwägung für Dexfenfluramin
(siehe auch 4,5) zu sehen?
Dexfenfluramin führt bei Gabe über ein Jahr
(siehe Pharmainfo VII/4/1992) zu einer über Placebo
(minus 7,15 kg) hinausgehenden Gewichtsreduktion (9,82
kg). Im Durchschnitt (9,82 versus 7,15 kg) erweist
sich die Gewichtsabnahme allerdings als bescheiden,
wenngleich einzelne Patienten eine deutlichere Abnahme
zeigen. Patienten mit Übergewicht haben eine erhöhte
Mortalität (6). Man kann argumentieren (6), daß
eine Gewichtsreduktion diese Mortalität reduziert
und mehr Leben rettet, als durch die pulmonale Hypertonie
verloren werden. Diese Art der Hochrechnung von Nutzen
versus Risiko erscheint zwar etwas schwer "verdaulich",
muß aber heute öfter durchgeführt werden.
Wenn aber eine Patientin mit leichtem Übergewicht
Dexfenfluramin einnimmt und dann unnotwendigerweise
an einer pulmonalen Hypertonie verstirbt, ist dies
zwar statistisch kaum signifikant, aber menschlich
und ärztlich relevant.
Folgende Schlußfolgerungen sind daher gerechtfertigt:
Dexfenfluramin kann bei Patienten/innen eine über
Placebo hinausgehende Gewichtsreduktion herbeiführen.
Wenn das Präparat nur kurzzeitig gegeben wird,
ist nach Absetzen das alte Gewicht bald wieder erreicht.
Bei chronischer Gabe über ein Jahr kann im Durchschnitt
eine gegenüber Placebo relativ geringe, aber signifikante
Gewichtsreduktion erzielt werden. Diese Substanz führt,
wenn über 3 Monate gegeben, bei einem Fall pro
ca. 17.000 zu einer lebensgefährlichen Nebenwirkung,
einer pulmonalen Hypertonie.
Eine Verschreibung bei Patienten/innen mit leichtem
Übergewicht oder gar um ein überdrehtes Schlankheitsideal
zu befriedigen, ist auf keinen Fall zu vertreten. Bei
mittlerem Übergewicht kann eine kurzzeitige Gabe
vertretbar erscheinen (in einigen Ländern ist
nur eine kurzzeitige Verschreibung erlaubt), um ein
Diät- und Bewegungsprogramm zu unterstützen,
wobei dieses aber nach Absetzen des Medikamentes intensiv
fortgesetzt werden muß. Bei starkem Übergewicht
kann eine Langzeitverschreibung vertretbar erscheinen,
wenn bei dem/der Patienten/in nach einem Monat eine
signifikante Gewichtsreduktion auftritt und beibehalten
werden kann. Der Patient ist auf das Nebenwirkungsrisiko
hinzuweisen und hat auf das Auftreten von Symptomen
(Atemnot, Beinödem), die auf eine pulmonale Hypertonie
hinweisen, zu achten.
Literatur:
(1) Neuropharmacology 34,1653,1995
(2) New Engl.J.Med. 335,609,1996
(3) Worst pills/Best pills News 2, Nr.10,S.37,1996
(4) Medical Letter 30,64,1994
(5) Arzneimittelbrief 1996,30,S.79
(6) New Engl.J.Med. 335,659,1996
retour zum Inhaltsverzeichnis
Nachtrag zur Osteoporose
Am Artikel über Osteoporose (Pharmainfo XI/3/1996)
hat Dr. H. Kinigadner aus Graz kritisiert, daß
über die wichtige Rolle der physikalischen Therapie
für diese Erkrankung nichts gesagt wurde. Dieser
Artikel war als kritische Analyse der medikamentösen
Therapie gedacht, es ist aber sicher angebracht, das
"Ganzheitliche" einer Osteoporosetherapie
zu diskutieren und Dr. G. Finkenstedt hat daher die
folgende Stellungnahme über belegte Effekte der
physikalischen Therapie bei Osteoporose, sowohl was
Prävention als auch Therapie betrifft, geschrieben.
Im weiteren noch ein Hinweis, daß bei Alendronate
(Fosamax) auf eine Nebenwirkung Bedacht genommen werden
muß.
Osteoporose: körperliche Aktivität und physikalische
Therapie
G. Finkenstedt (Universitätsklinik für Innere
Medizin, Innsbruck)
Für die Primär-, aber auch die Sekundärprävention
der Osteoporose spielt die körperliche Aktivität
eine wesentliche Rolle. Es sind die mechanischen Kräfte,
die durch Gewichtsbelastung (Schwimmen führt nicht
zur Zunahme an Knochendichte) und Muskelzug am Knochen
angreifen, die zu einer Zunahme der Knochenmasse führen.
Eindrucksvoll kann man das am dominanten Unterarm bei
Tennisspielern demonstrieren. Querschnittuntersuchungen
zeigen eindeutig eine höhere Knochendichte bei
körperlich aktiven Menschen als bei solchen mit
überwiegend sitzendem Lebensstil. Dies gilt für
alle Altersstufen und für beide Geschlechter.
Durch das Training bzw. die gesteigerte Aktivität
profitieren jeweils die Skelettregionen, die der vermehrten
Belastung ausgesetzt sind. Bei sehr aktiven Sportlerinnen
können Zyklusstörungen mit Oligo-/Amenorrhoe
die positiven Effekte des Trainings, wobei Turnen wesentlich
günstiger ist als Laufen, auf das Skelett teilweise
zunichte machen (1). Eine prospektive epidemiologische
Studie zeigte kürzlich, daß das relative
Risiko für eine Hüftfraktur bei über
65-jährigen Frauen mit sitzender Lebensweise im
Vergleich zu Frauen, die mindestens 4 Stunden tgl.
auf den Beinen sind, 2,0 beträgt, und bei Frauen
mit regelmäßigem Gehtraining nur 0,7 (2).
Einige case-control Studien zeigen für körperlich
sehr aktive Frauen ein vermindertes Risiko für
Hüftfrakturen. In einer Kohortenstudie bei älteren
Männern und Frauen konnte eine Assoziation von
Knochendichte im Hüftbereich mit der körperlichen
Freizeitaktivität während des gesamten Lebens
gefunden werden, was sich aber nicht auf das Frakturrisiko
auswirkte (3).
Sowohl für Prävention als auch für Therapie
zeigen zahlreiche prospektive, teils kontrollierte
und randomisierte Studien bei postmenopausalen Frauen
ohne und mit Osteoporose positive Effekte durch verschiedene
Übungsprogramme, von einer Verminderung des Knochenmineralverlustes
bis zur Zunahme von wenigen Prozenten, wobei die Wirkung
vom Grad der Belastung des Knochens abzuhängen
scheint und nur die Skelettregion betrifft, die trainiert
wird (siehe 4,5). Zusätzliche Hormonsubstitution
verstärkt diesen Effekt (6). In allen diesen Studien
wurden keine Frakturraten evaluiert. Zusammenfassend
kann man erkennen, daß gesteigerte körperliche
Aktivität und Training in jungen Jahren zu einer
Zunahme an Knochenmasse führen, und daß
in späteren Jahren auch bei Patienten mit Osteoporose
die Knochenmasse dadurch erhalten bzw. verbessert werden
kann, getreu dem Motto 'use it or lose it'. Empfehlenswerte
Aktivitäten sind aerobe Übungsprogramme mit
Gymnastik/Turnen, Rudern, Hüpfen, Jogging aber
auch raschem Gehen, die mehrmals in der Woche durch
30 bis 60 Minuten durchgeführt werden. Übungen
im Sitzen und Liegen zur Kräftigung der Psoas-
und Rückenmuskulatur haben ebenfalls positive
Effekte auf die Knochendichte der Wirbelsäule.
Übungen mit Flexion der Wirbelsäule sollten
vermieden werden.
Literatur:
(1) J.Bone Min.Res. 10,26,1995
(2) N.Engl.J.Med. 332,767,1995
(3) Am.J.Epidem.141,951,1995
(4) Bone and Min. 21,89,1993
(5) Snow C.M. in: Osteoporosis, Ed. R. Marcus, Acad.Press,
1996, pp. 511-528.
(6) N.Engl.J.Med. 325,1189,1991
retour zum Inhaltsverzeichnis
Ösophagitis bei Alendronate (Fosamax)
Wir haben in der Pharmainfo XI/3/1996 berichtet, daß
Alendronate bei Osteoporose gut belegt wirksam ist.
Wie so oft werden aber Nebenwirkungen erst bei längerem
und vielfachen Gebrauch erkannt, oder zumindest in
ihrer Frequenz besser definierbar. Alendronate kann
offensichtlich eine schwere chemische Oesophagitis,
die mit Erosion bis Ulcera einhergeht, auslösen
(NEJ Med. 335,1016,1996). Die Frequenz war 200 Fälle
auf ca. 475000, was einen Fall auf ca. 2000 bedeuten
würde. Aufgrund der Fehler solcher Berechnungen
könnte die Frequenz aber wesentlich höher
liegen. Es ist daher wichtig, daß die Tabletten
am Morgen zusammen mit 200 ml Wasser (ein großes
Glas) eingenommen werden. Anschließend muß
man zumindest 30 min in aufrechter Position bleiben
bis das erste Essen genommen wird. Bei Auftreten von
Oberbauchbeschwerden ist dies sofort in Hinblick auf
Oesophagitis abzuklären.
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Cotrimoxazol: Indikationseinschränkung
Wir haben in der Pharmainfo XI/2/1996 berichtet, daß
die Kombination Trimethoprin/Sulfomethoxazol, d.h.
Cotrimoxazol (Bactrim, Cotribene, Cotrimoxazol, Eusaprim,
Oecotrim, Supracombin, Trimetho Comp. bzw. auch Sulfametrol/Trimethoprin
(Lidaprim) und Sulfadiazin/Trimethoprin (Triglobe)
offensichtlich aufgrund ihrer Sulfonamidkomponenten
bei der Auslösung von schweren Hauterkrankungen
wie Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom das höchste
Risiko aller Medikamente, und daher auch aller Chemotherapeutika/Antibiotika
aufweist. Da Sulfonamide generell relativ viele Nebenwirkungen
zeigen und heute auch wirksame andere antibakterielle
Substanzen zur Verfügung stehen, wird Cotrimoxazol
in vielen Bereichen nur mehr als Reservetherapeuticum
angesehen. Weiters hat sich auch gezeigt, daß
Trimethoprim (Alprimol, Monoprim, Motrim, Solotrim,
Trimethoprim, Tripim, Wellcoprim) als Monosubstanz
meist gleich gut wirksam ist. In Großbritannien
wurde daher die Indikation für Cotrimoxazol bereits
eingeschränkt (Drug and Therapeutic Bulletin 33,92,1995).
Bei Harnwegsinfektionen, akuten Schüben von chronischer
Bronchitis und Otitis media bei Kindern soll Cotrimoxazol
nur mehr gegeben werden, wenn gute Gründe vorliegen
diese Kombination einer antimikrobiellen Monotherapie
vorzuziehen. Dies dürfte selten der Fall sein,
da bei Harnwegsinfekten Aminopenicilline und Fluorochinolone
(zahlreiche Präparate), aber auch die Monosubstanz
Trimethoprim zur Verfügung stehen. Tatsächlich
hat sich in Studien kein Nachteil von Trimethoprim
alleine gegenüber der Kombination zeigen lassen
(Pharmakritik 17,81,1995). Auch bei Bronchitis und
Otitis media sind Amoxycillin und andere Antibiotica
vorzuziehen (Pharmakritik 17,81,1995). Eine breite
oder gar ungezielte Anwendung von Cotrimoxazol ist
heute nicht mehr gerechtfertigt. Bei Toxoplasmose,
Nocardiosen und Pneumocystis carinii Infektion sowie
bei immungeschwächten Personen ist Cotrimoxazol
allerdings weiterhin zweckmäßig.
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Citalopram (Seralgan): Marktrücknahme
In der letzten Pharmainfo (XI/4/1996) kritisierten wir die Zulassung von Citalopram als Seralgan mit einer Indikation als Schmerzmittel, die anscheinend ohne entsprechende Unterlagen, die eine spezifische Wirkung belegten, erfolgte. Erfreulicherweise wurden rasche Konsequenzen gezogen: Seralgan wird mit 30. Juni 1997 vom Markt genommen.
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P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien
Montag, 28-April-97
Fischer-Colbrie@uibk.ac.at