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Verleger, Medieninhaber: Verlag der Österreichischen Ärztekammer, 1010 Wien, Weihburggasse 9.
Herausgeber: Gerhard Bauer (Neurologie), Christian Marth (Frauenheilkunde), Christian Prior (Innere Medizin), Hans Winkler (Pharmakologie) und Christian Wiedermann (Innere Medizin): Medizinische Fakultät der Universität Innsbruck; Wolfgang Schütz (Pharmakologie) und Irene Virgolini (Nuklearmedizin): Medizinische Fakultät der Universität Wien; Ekkehard Beubler (Pharmakologie): Medizinische Fakultät der Universität Graz.
Für den Inhalt verantwortlich und Korrespondenzadresse: Hans Winkler, Institut für Pharmakologie, Peter-Mayr-Straße 1a, A-6020 Innsbruck.
| Druck: Agens-Werk Geyer + Reisser, A-1050 Wien.
Erscheint vierteljährlich (März, Juni, September, Dezember). Auflage: 33.000. Internet: http://info.uibk.ac.at/c/c5/c515/pharmainfo.html |
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Jahrgang 16/ Nr. 3 Innsbruck September 2001
Wir haben in der Pharmainfo XV/2/2000 zum neuen Raucherentwöhnungsmittel
Bupropion (Zyban) folgendes festgestellt: "Bupropion
kann dosisabhängig zu Krämpfen (bis hin zum
schweren generalisierten grand mal-Anfall) führen.
Bei der in der Studie verwendeten Dosis ist das Risiko
immerhin noch 0,1%, bei Dosissteigerung deutlich höher.
Ein schwerer, generalisierter Krampfanfall ist natürlich
eine sehr ernstzunehmende Komplikation. Es ist derzeit
noch nicht absehbar, inwieweit diese Nebenwirkung bei
der Raucherentwöhnung ein Problem darstellt. Sicherlich
kann eine genaue Einhaltung einer niederen Dosierung
und die Beachtung von Kontraindikationen (wie Krampfanfälle
in der Anamnese) das Risiko geringer halten. Aufgrund
dieser Daten dürfte für Bupropion insbesondere
im Hinblick auf Nebenwirkungen wie Krampfrisiko Zurückhaltung
zu empfehlen sein. Wenn allerdings die Nikotinersatztherapie
versagt hat, könnte der Versuch mit Bupropion
alleine oder in Kombination zweckmäßig sein,
da mögliche Risiken dieser neuen Therapie vermutlich
doch geringer als die Nachteile des Weiterrauchens
sind."
Aufgrund der Meldungen über Krampfanfälle,
insbesondere in England, haben nun die Firma und das
Bundesministerium am 1. Juni eine Warnung ausgeschickt,
die insbesondere eine Dosisreduktion am Beginn der
Therapie und zusätzliche Kontraindikationen zur
Reduzierung des Krampfrisikos betrifft.
Unsere Bewertung, Zyban nur als Entwöhnungsmittel
zweiter Wahl zu verwenden, also nur wenn Nikotinersatz
sich als nicht wirksam erweist, hat sich damit bestätigt.
In Österreich ist Zyban bis jetzt (Juni 2001) zurückhaltend
verschrieben worden (ca. 12.500 Patienen/innen), während
in England bereits 400.000 Patienten/innen dieses Präparat
erhielten.
Antihypertensive Therapie in der Schwangerschaft
H. Schröcksnadel (Univ.Klinik für Frauenheilkunde, Innsbruck)
Bei einer Hypertonie in der Schwangerschaft unterscheidet
man zwischen einer präexistenten, chronischen
und einer nach der 20. Woche auftretenden (schwangerschaftsinduzierten).
Wenn zusätzlich noch eine Proteinurie besteht,
handelt es sich um eine Präeklampsie. Diese kann
wiederum in eine milde und eine schwere Form (>160/110
mm Hg, Harneiweiss = +++) differenziert werden. Die
Eklampsie und das Haemolysis Elevated Liver function
and Low Platelet (HELLP)-Syndrom als die schwersten
Verlaufsformen weisen bereits eine mütterliche
Mortalität bis 3% und eine kindliche bis 25% auf.
Schwangere mit chronischer Hypertonie haben ein erhöhtes
Risiko für eine Pfropfpräeklampsie und eine
vorzeitige Placentasitzlösung. Die perinatale
Morbidität und Mortalität sind erhöht.
Bei milder chronischer Hypertonie ohne Proteinurie
ist die fetale Prognose gut. In mehreren randomisierten
Studien mit verschiedenen Antihypertensiva und Placebo
liess sich kein eindeutiger Nutzen der antihypertensiven
Therapie hinsichtlich der fetomaternalen Prognose belegen
(1). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse fand
sogar eine Korrelation zwischen Blutdrucksenkung und
geringerem Geburtsgewicht (12). Eine gewisse Zurückhaltung
für einen Therapiebeginn erscheint daher vertretbar.
Bei diastolischen Werten > 110 mm Hg (oder bei einem
MAD > 130 mm Hg) besteht jedoch die Gefahr des Auftretens
einer hypertensiven Encephalopathie (mit der Entwicklung
von Hirnödem oder blutung) sowie cerebraler und
cardiovasculärer Komplikationen. Hier besteht
international Einigkeit über die Notwendigkeit
einer medikamentösen Blutdrucksenkung (1, 2, 3,
11). Die Rate an Pfropfgestosen, Frühgeburtlichkeit
und vorzeitiger Plazentasitzlösung lässt
sich damit nicht beeinflussen. Die Krampfbereitschaft
wird nicht herabgesetzt.
a-Methyldopa (Aldometil, Presinol) ist die in randomisierten
Studien am häufigsten verwendete Substanz und
gilt als Mittel der Wahl, weil es aufgrund seiner zentralen
Wirkung die uteroplacentare Durchblutung und die fetale
Zirkulation nicht beeinflusst (4). Relevante Langzeiteffekte
am Kind sind ebenfalls nicht vorhanden (belegbar durch
20-jährige Beobachtung). Verminderte Kopfumfänge
der Neugeborenen im Vergleich zu nicht behandelten
Schwangeren waren bei Nachuntersuchungen nach 7,5 Jahren
mit keiner nachweisbaren Entwicklungsstörung verbunden
(1).
Cardioselektive Betablocker wie Atenolol (Atehexal,
Atenobene, Atenolan, Atenolol, Betasyn, Tenormin) oder
Metoprolol (Beloc, Lanoc, Lopresor, Metohexal, Metolol,
MetoMed, Metoprolol, Metotyrol, Seloken retard) werden
ebenfalls empfohlen (1, 5, 6). Durch Verringerung der
Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens kann allerdings
keine Verbesserung der uteroplacentaren Perfusion bzw.
der fetalen Hämodynamik erwartet werden. Bei Langzeittherapie
wurden fetale Wachstumsretardierungen beschrieben,
wobei hier insbesondere Atenolol etwas stärker
belastet erscheint (11,13). Peripartal kann es zu Hypotonie
und Bradykardie des Feten kommen, inadäquates
kindliches Kreislaufverhalten auf hypoxischen Stress
ist möglich. Es gibt keine Studien über Langzeiteffekte
auf Kinder (7).
Für die orale Langzeittherapie möglich, aber
aufgrund zahlreicher Nebenwirkungen (bis zu Lupus erythematodes)
heute nicht mehr geeignet ist die Anwendung von Dihydralazin
(Nepresol). Da die uteroplacentare Perfusion nicht
beeinflusst wird, ist hingegen Dihydralazin in der
intravenösen Behandlung hypertensiver Notfälle
erste Wahl (siehe unten). Dihydralazin ist dzt. in
Österreich nicht erhältlich.
Calciumkanalblocker wie das Nifedipin (Adalat, Buconif,
Fedip, Nifebene, Nifedipin, Nifehexal, Ospocard) sind
als Medikamente 2. Wahl ebenfalls anwendbar (1, 5,
6, 8, 9). Die uteroplacentare Perfusion wird nicht
nachteilig beeinflusst, was auch durch den Einsatz
dieser Substanzen als Tokolytika bekannt ist. Bei Ineffektivität
von a-Methyldopa (Aldometil, Presinol) kann Nifedipin
in Retardform (Wirkung nach 20 45 Minuten), ev. auch
in Kombination gegeben werden. Da im Tierversuch teratogene
Eigenschaften gesehen wurden, wird eine Verschreibung
im erstenTrimenon nicht empfohlen (11).
Die Gabe von ACE-Hemmern in der Schwangerschaft ist
kontraindiziert, da Nebenwirkungen wie Wachstumsretardierung,
Oligohydramnie, Fehlbildungen unterschiedlicher Art
sowie neonatales Nierenversagen und Todesfälle
beschrieben sind (1, 5). Diese Kontraindikation gilt
auch für Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten
(11, Candesartan: Atacand, Blopress; Irbesartan: Aprovel,
Karvea; Losartan: Cosaar; Telmisartan: Micardis, Pritor;
Valsartan: Diovan).
Von der Gabe von Clonidin (Catapresan) und dem als
Blutdrucksenker obsoleten Reserpin (kombiniert in Adelphan-Esidrex,
Brinerdin, Darebon, Pressimedin, Resaltex, Supergan,
Suprenoat) sollte aufgrund von Nebenwirkungen in der
Schwangerschaft Abstand genommen werden (5, 9).
Eine Metaanalyse von 9 randomisierten Studien (1), die
eine Therapie mit Diuretica vs. keine Therapie an 7000
normotensiven Frauen mit Ödemen verglich, ergab
keine Unterschiede in der Inzidenz von Nebenwirkungen
bei Mutter und Kind, wobei das fetale Wachstum nicht
beurteilt wurde. Eine diureticainduzierte Abnahme des
Plasmavolumens, das bei Gestosen bereits vermindert
ist, kann für die uteroplacentare Perfusion nachteilig
sein (1, 5, 6), Diuretica werden daher generell nicht
empfohlen (11).
Zusammenfassend sind für die Indikationsstellung
zur antihypertensiven Therapie bei präexistenter
Erkrankung die Schwere des chronischen Hochdrucks,
das potentielle Risiko für Zielorganschäden
und das Vorhandensein präexistenter, cardiovasculärer
Erkrankungen massgebend. Mittel der Wahl sind a-Methyldopa,
ß-Blocker und Calciumkanalblocker (diese allerdings
nicht im 1. Trimenon).
Bei den schwangerschaftsinduzierten Hochdruckerkrankungen
ist die Notwendigkeit für eine antihypertensive
Therapie ebenfalls vom Schweregrad der Erkrankung abhängig.
Erst ab Blutdruckwerten >160/110 mm Hg ist, besonders
zur Vermeidung einer cerebralen Blutung, eine pharmakologische
Intervention indiziert (1, 9). Eine kindliche Indikation
zur antihypertensiven Therapie zur Verhinderung negativer
Effekte auf den Foetus gibt es nach heutiger Kenntnis
nicht (9).
Bei der Präeklampsie sind die Herzauswurfleistung
und das Plasmavolumen reduziert, der systemische Gefässwiderstand
erhöht. Die Perfusion von Placenta, Nieren, Leber
und Hirn ist vermindert. Diesem Faktum muss bei der
Blutdrucksenkung Rechnung getragen werden, da gerade
bei den Vasodilatantien die bestehende Hypovolämie
noch verstärkt und somit ein kompensierter Schockzustand
geschaffen wird. Dieser führt in weiterer Folge
zur Gegenregulation des Körpers im Sinne der Zentralisation,
was wiederum zum Rückgang der Harnausscheidung
und der uteroplacentaren Perfusion mit fetaler Hypoxie
führt. Daher ist bei präeklamptischen Frauen
im hypertensiven Notfall immer eine simultane Hämodilution
mit Kristalloiden oder Kolloiden nötig, um das
sich öffnende Gefässvolumen zu füllen
(5, 6, 8). Die Blutdrucksenkung soll langsam und schonend
erfolgen, um den Feten nicht durch eine uterine Minderperfusion
hypoxisch zu belasten. Der diastolische Blutdruck soll
dabei auf Werte zwischen 90 und 105 mm Hg titriert
werden.
Für die Blutdrucksenkung bei der schweren Präeklampsie
steht primär die intravenöse Therapie im
Vordergrund (1, 5, 6, 7, 8, 9):
Als Initialtherapie ist international einheitlich die
intravenöse Therapie mit dem Vasodilatator Dihydralazin
(Nepresol) üblich. Mit Dihydralazin wird in 90%
der Fälle eine adäquate Blutdruckregulierung
erreicht (8). Von 9 randomisierten Studien, in denen
Dihydralazin mit anderen Antihypertensiva verglichen
wurde, zeigte nur eine einzige Studie mehr Nebenwirkungen/Therapieversager
in der Dihydralazingruppe (1).
Bei Therapieversagen oder schweren Nebenwirkungen, wie
Tachykardie, Kopfschmerzen, Erbrechen oder Übelkeit,
kann auf intravenöses Labetalol (Trandate) oder
den Calciumkanalblocker Nifedipin (sublingual: Buconif-,
Ospocard Sublingualspray), allerdings für diese
Indikation nicht zugelassen, umgestellt werden.
Der a- und ß-Rezeptorantagonist Labetalol (Trandate)
führt neben der Blutdrucksenkung auch zur Abnahme
des peripheren Widerstandes ohne wesentlichen Einfluss
auf Herzfrequenz und -zeitvolumen (1, 9, 10), was als
Vorteil für die uteroplacentare Perfusion anzusehen
ist. Durch das Fehlen von Reflextachykardie wird diese
Medikation subjektiv oft besser vertragen. Als Nebenwirkungen
sind Übelkeit, Erbrechen, Flush, Kribbeln der
Kopfhaut und Kopfschmerzen beschrieben. Es gibt keine
Langzeituntersuchungen hinsichtlich der Kinder.
Von der deutschen Gesellschaft für Gynäkologie
und Geburtshilfe (5, 6, 8) wird bei Therapieversagen
von Dihydralazin auch noch die Gabe von parenteralem
Urapidil (Ebrantil) empfohlen, das den Blutdruck und
den peripheren Gefäßwiderstand (ohne Beeinflussung
des Herzzeitvolumens) sowohl durch Antagonisierung
der postsynaptischen a1-Rezeptoren als auch über
einen 5-HT1A Antagonismus senkt. Der Wirkungseintritt
erfolgt äusserst rasch (nach 1 3 Minuten), das
Medikament ist durch die kürzere Halbwertszeit
gut steuerbar. Es führt zu keiner Reflextachykardie
und zu keiner Steigerung der Hirndurchblutung, daher
auch kaum zu Kopfschmerzen.
Zusammenfassend muss darauf hingewiesen werden, dass bei den rein schwangerschaftsinduzierten Hochdruckerkrankungen nur bei schweren Verlaufsformen Antihypertensiva indiziert sind, da es sich ausschliesslich um eine symptomatische Therapie mit potentiell negativen Effekten auf die kindliche O2-Versorgung handelt. Die einzige kausale Therapie stellt die Beendigung der Schwangerschaft dar. Somit ist eine blutdrucksenkende Therapie meist nur kurzfristig bis zur Entbindung und im Wochenbett, bzw. bei fetaler Unreife und Schwangerschaftsprolongation über einige Wochen vonnöten.
Literatur:
(1) NEJM 335,257,1996
(2) Obstet Gynecol 78,451,1991
(3) Am J Kidney Dis 17,149,1991
(4) Am J Obstet Gynecol 168,152,1993
(5) Frauenarzt 41,139,2000
(6) Gynäkologe 32,46,1999
(7) NEJM 326,927,1992
(8) Frauenarzt 39,1706,1998
(9) Z Geburtsh Perinat 195,1,1991
(10) Br J Anaesth 76,133,1996
(11)Treatment of Hypertension in Pregnancy (Med Prod
Agency, Uppsala)
(12)Lancet 355,87,2000
(13)Am J Hypertens 12,541,1999
Teegemische: Zulassung nach § 17a Arzneimittelgesetz
Im Arzneimittelverzeichnis (Austria Codex und Vidal)
finden sich Texte zu Teegemischen, die etwas Verwirrung
stiften dürften - als willkürliches Beispiel
sei Birken-Elixier "Weleda" genannt. Erstens
handelt es sich nicht um Fach- sondern um Gebrauchsinformationen.
Zweitens ist für diese Tees nicht ein Zulassungsverfahren
über Wirksamkeit, Toxizität etc. notwendig,
wie für die anderen Substanzen, sondern es genügt
die Vorlage von Literatur, z.B. Erfahrungsberichte.
In den letzten Jahren hat sich das Niveau der Zulassung
für normale Substanzen national und dann noch
besonders auf europäischer Ebene gesteigert, sodass
dies jeweils dem Stand der Wissenschaft entsprechen
dürfte. Für § 17a Substanzen wie Tees ist
dies nicht notwendig. Dementsprechend liest man nun
Texte, die verwundern: z.B. für Birken-Elixier
"Weleda": Eigenschaften und Wirksamkeit:
"Auszüge aus Birkenblättern sind für
ihre fördernde Wirkung auf die Wasser- und Salzausscheidung
der Niere seit langem bekannt. Eine Reihe von Erkrankungen
wie z.B. auch rheumatische Prozesse, können durch
ungenügende Ausscheidung von im Körper vorhandenen
Stoffwechselabfällen in ihrem Entstehen begünstigt
werden. Birken-Elixier "Weleda" bewirkt eine
Anregung der Ausscheidungsfunktion der Niere."
Dass solche Texte eine andere Qualität haben als
"normal" zugelassene Mittel zur Rheumatismusbehandlung
ist offensichtlich.
Es ist also wichtig zu wissen, dass bei der Zulassung
von Tees aufgrund des § 17a Kriterien angewendet werden,
die, neutral ausgedrückt, anders als bei normalen
Arzneimitteln sind. Es dürfte zweckmäßig
sein, die Gebrauchsinformation für § 17a Substanzen
getrennt zu publizieren, um nicht den falschen Eindruck
zu erwecken, dass sich generell der wissenschaftliche
Standard bei der Zulassung geändert hat.
Im Laufe der letzten 10 Jahre haben wir mehrfach (Pharmainfo
VI/3/1991; IX/4/1994; X/3/1995; XI/2/1996; XV/3/2000)
die Therapie des Asthma bronchiale diskutiert. Aufgrund
klinischer Studien (insbesondere Langzeitstudien) konnte
gezeigt werden, dass für eine optimale Therapie
des Asthma bronchiale die inhalative Cortisontherapie
im Vordergrund steht. Nur durch diese kann die Verschlechterung
des Krankheitsbildes durch den entzündlichen Vorgang
verhindert oder zumindest verlangsamt werden. Dies
war durch die frühere Monotherapie mit kurzwirksamen
ß2-Sympathomimetika nicht möglich, und es
entstand sogar der begründete Verdacht (1), dass
die chronische Monotherapie mit diesen Substanzen zu
vermehrten Todesfällen führt, zumindest aber
die durch Asthma erhöhte Mortalität nicht
verhindert.
Für eine inhalative Cortisontherapie konnte nun
der Langzeitnutzen durch eine weitere Studie bestätigt
werden (1). Für über 30.000 Asthmapatienten/innen
wurden über 20 Jahre Therapie- und Mortalitätsdaten
erfasst. Die Daten belegen, dass die regelmäßige
Verwendung von inhalativem Cortison zu einer Reduktion
von durch Asthma ausgelösten Todesfällen führt.
Für jede neu eingeführte Therapie muss gezeigt
werden, dass sie im Langzeitnutzen zumindest gleich
gut wie eine inhalative Cortisontherapie ist. Für
Leukotrienantagonisten wie Montelukast (Singulair)
liegen diese Daten nicht vor (siehe Pharmainfo XV/3/2000)
und daher ist derzeit Montelukast nur als Zusatztherapie,
aber nicht als primäre (first line) Asthma-Monotherapie
(außer beim anstrengungsinduzierten Asthma) zu
vertreten. Für langwirksame ß2-Sympathomimetika
(Salmeterol: Salmeterol, Serevent; Formoterol: Foradil,
Oxis) wurde kürzlich (1a, 1b) eigentlich wie zu
erwarten gezeigt, dass sie als Monotherapie im Vergleich
zu inhalativem Cortison zu einer schlechteren Kontrolle
des Asthma führen. Eine Monotherapie mit langwirksamen
Sympathomimetika ist daher aufgrund dieser Studien
nun endgültig ausgeschlossen.
Eine weitere Frage betraf die Stellung der Theophyllinpräparate
versus lang wirksamen ß2-Sympathomimetika bei
nächtlichem Asthma. In der Pharmainfo XI/2/1996
konnte hierzu noch wenig Definitives gesagt werden.
Inzwischen hat sich ein Übersichtsartikel (1c)
mit dieser Frage befasst. Die Zugabe von langwirksamen
ß2-Mimetika zu einer nieder- bis hochdosierten
inhalativen Cortisontherapie verbessert die nächtliche
Asthma-Symptomatik besser als eine weitere Erhöhung
der Cortison-Dosis. Im direkten Vergleich langwirksamer
ß2-Mimetika versus Theophyllin (5 Studien) war
in 3 Studien das ß2-Mimetikum überlegen,
in 2 Studien wurde kein Unterschied gefunden. Dies
belegt die bessere Wirkung der Sympathomimetika. Zusätzlich
haben Theophyllinpräparate den Nachteil einer
geringen therapeutischen Breite, was z.B. im Rahmen
von Pharmaka-Wechselwirkungen ein Problem darstellt.
Nebenwirkungen reichen von Übelkeit, Erbrechen,
Schlaflosigkeit bei niederem bis zu Arrhythmien und
Krämpfen bei hohem Serumspiegel.
Aufgrund all dieser Daten ist der Schluss des Übersichtsartikels
(1c) vertretbar: Langwirksame ß2-Mimetika sind
(gegenüber Theophyllin) als Zusatz zu einer inhalativen
Cortison-Therapie Mittel der Wahl, wenn diese nicht
ausreicht, nächtliche Anfälle zu koupieren.
In der Pharmainfo X/3/1995 haben wir die zahlreichen
Theophyllin- und Proxyphyllin-Kombinationspräparate
zur Asthma-Therapie als obsolet kritisiert. Erfreulicherweise
sind Eudur, Bronchisan, Asthma Bisolvon, Bellasthman
und Asthma Hilfe Dr. Weber vom Markt verschwunden.
Leider verblieben, oder wieder aufgetaucht, sind Ambredin,
Asthma 23D und Asthma Efeum.
Wenn überhaupt (siehe oben) sollten nur Monopräparate
(Aerodyne retard, Afonilum, Euphyllin retard, Pulmidur
retard, Respicur retard, Theospirex retard, Unifil
retard) verwendet werden.
Wie in der Pharmainfo XI/2/1996 besprochen, ist auch
bei Kindern die inhalative Cortisontherapie gut wirksam.
Ihr Platz im Vergleich zu Mastzellstabilisatoren wie
Cromoglicinsäure (Cromal, Cromoglin, Intal, Pulmosin)
oder Nedocromil (Tilade) war aber noch nicht völlig
geklärt. Wir haben damals empfohlen, wenn Mastzelldegranulationshemmer
verwendet werden, bei Verschlechterung der Symptomatik
auf das möglicherweise "bessere" inhalative
Cortison umzusteigen (Pharmainfo XI/2/1996). Eine Studie
(2) bei über 1000 Kindern (5-12 Jahre) über
4 bis 6 Jahre hat nun inhalatives Budesonid (Miflonide,
Pulmicort) mit Nedocromil verglichen. Sowohl Budesonid
und Nedocromil reduzierten im Vergleich zu Placebo
signifikant die Notwendigkeit von oralem Prednison
und von dringenden Besuchen beim Arzt, aber nur Budesonid
reduzierte den Asthma "symptom score", den
Bedarf an ß2-Mimetika und die Spitalsaufenthalte,
bewirkte mehr episodenfreie Tage, reduzierte die bronchiale
Erregbarkeit (gemessen durch Methacholin) und verbesserte
das FEV I (ohne Bronchodilatation). Enttäuschend
war aber, dass nicht nur Nedocromil sondern auch Budesonid
einen typischen Parameter der Lungenfunktion (FEV I
nach Bronchodilatation) nicht verbesserten. Dies impliziert,
dass zumindest bei Kindern auch eine Cortisontherapie
(durch 4-6 Jahre verabreicht), den durch Asthma verursachten
Lungenfunktionsverlust nicht stoppen kann. Trotzdem
favorisierte die zitierte Vergleichsstudie den Gebrauch
von inhalativem Cortison, zumindest bei mittelgradigem
bis schwerem Asthma. Auch gegenüber Cromoglicinsäure
(Cromal, Cromoglin, Intal, Pulmosin) zeigen 2 Langzeitstudien
(6 Monate bzw. 1 Jahr) eine Überlegenheit von
inhalativem Budesonid (zitiert in 3).
Aber auch die möglichen Nebenwirkungen dieser inhalativen
Asthmamedikamente sind zu bedenken, wobei hier Mastzelldegranulationshemmer
als nebenwirkungsarm bekannt sind. Wir haben auch
für inhalatives Cortison für Kinder in der
Pharmainfo XI/2/1996 die an sich günstige Nebenwirkungssituation
besprochen. In der obigen Vergleichsstudie an mehr
als 1000 Kindern wurde keine Änderung der Knochendichte,
in Bestätigung früherer Daten (siehe Pharmainfo
XI/2/1996), beobachtet. Auch Katarakte wurden nicht
gesehen, die nach hohen (!) Dosen bei Erwachsenen auftreten
sollen (4). Für das Längenwachstum zeigte
sich für Budesonid (2) nur im ersten Jahr eine
Verlangsamung (22.7 versus 23.8 cm), die berechnete
endgültige Körperlänge war aber unbeeinflusst.
Diese Daten zeigen, dass frühere Studien (siehe
4) bezüglich des Längenwachstums unter inhalativem
Cortison zwar für ein Jahr die gleichen Daten
ergaben, eine Hochrechnung auf das gesamte Längenwachstum
aber unzulässig ist. Tatsächlich zeigte auch
eine noch längere Studie (5) über im Mittel
9.2 Jahre, dass inhalatives Budesonid die endgültige
Körperlänge nicht beeinflusst.
Zusammenfassung
Neue klinische Langzeitstudien bestätigen
für Erwachsene den Nutzen einer inhalativen Cortisontherapie
bei Asthma bronchiale, da sie nicht nur die Verschlechterung
des Krankheitsbildes verhindert oder verzögert,
sondern auch die durch Asthma ausgelöste Mortalität
senkt. Jede neue Therapie muss, bevor sie als Primärtherapie
anerkannt werden kann, zuerst gegen diese Resultate
gemessen werden. Für den Leukotrienantagonisten
Monteluklast (Singulair) ist dies außer für
anstrengungs-induziertes Asthma noch nicht ausreichend
erfolgt. Für langwirksame Sympathomimetika wurde,
so wie bereits früher für kurzwirksame, nun
auch gezeigt, dass sie als primäre Monotherapie
schlechter als inhalatives Cortison zu bewerten sind.
Wenn die inhalative Cortison-Therapie zur Reduktion
des nächtlichen Asthma nicht ausreicht, sind langwirksame
ß2-Sympathomimetika als Zusatz besser als Theophyllin.
Bei Kindern zeigt der Vergleich inhalatives Cortison
versus Mastzelldegranulationshemmer (Nedocromil bzw.
Cromoglicinsäure) die Überlegenheit von Cortison
in der Symptomkontrolle. Die in den letzten Jahren
diskutierte geringe Wachstumshemmung durch diese Therapie
ist auf das erste Jahr beschränkt, nach einer
jahrelangen Therapie wird eine normale endgültige
Körperlänge erreicht.
Literatur:
(1) NEJM 343,332,2000
(1a) JAMA 285,2583,2001
(1b)JAMA 285,2594,2001
(1c) Drugs 61,39,2001
(2) NEJM 343,1054,2000
(3) Drugs 60,1141,2000
(4) JAMA 280,1830,1998
(5) NEJM 343,1064,2000.
Wirkt a-Liponsäure (Thioctacid, Tioctan) gegen diabetische Neuropathien?
a-Liponsäure ist für die Indikation "diabetische
Neuropathien" zugelassen. Ein Wirkungsmechanismus
ist nicht etabliert. Diskutiert wird ein Effekt als
Antioxidans und damit als Radikalenfänger (1).
Gibt es verlässliche Studien, die diese Indikation
belegen? Eine Literatursuche (1995-2001) ergab, dass
nur wenige klinisch kontrollierte Studien vorliegen.
Eine 2-Jahres-Studie (Aladin II-Studie: 2) bei oraler
Gabe von 600 mg oder 1200 mg ist methodisch völlig
unzureichend. Die Studie wurde mit 299 Patienten/innen
begonnen, für eine erste Analyse standen nur noch
169 Patienten/innen zur Verfügung. Wegen Fehlern
in der elektrophysiologischen Analyse wurden dann von
einem Expertengremium noch weitere Patienten/innen
ausgeschlossen und die Schlussanalyse wurde mit 65
Patienten/innen (n = 18-27 pro Gruppe) durchgeführt.
Es wurden nur inkonsistente Resultate bezüglich
der Nervenleitgeschwindigkeit erhalten, je nach Parameter
entweder geringfügige Besserungen mit beiden Dosen,
nur mit der niedrigeren oder nur mit der höheren.
Offensichtlich sind solche Studien für die Bewertung
eines Arzneimittels nicht zu gebrauchen.
Zwei weitere Studien von einer Arbeitsgruppe ergaben
ebenfalls widersprüchliche Ergebnisse. In der
einen Studie (Aladin III-Studie: 3) wurden Patienten/innen
zuerst intravenös mit 600 mg a-Liponsäure
behandelt, anschliessend wurde die Therapie oral für
6 Monate weitergeführt. Nach den ersten 3 Wochen
wurde für den Total Symptom Score zur Erfassung
neuropathischer Symptome kein signifikanter Unterschied
gefunden. Dieses Ergebnis widerlegte den früheren
positiven Befund dieser Gruppe in einer methodisch
problematischen Arbeit an wenigen Patienten/innen (Aladin
I-Studie: 1). Nach 6 Monaten oraler Therapie wurde
für diesen Parameter überhaupt kein Unterschied
mehr zwischen Placebo und Verum gefunden. Nur der Gesamt-Neuropathic
Impairment Score (NIS) zeigte nach der intravenösen
Therapie von 3 Wochen einen signifikanten Unterschied,
nicht jedoch der NIS-LL (Lower Limb: also untere Extremitäten).
Nach 6 Monaten waren für beide Werte keine signifikanten
Effekte mehr zu sehen. Korrekterweise schließen
die Autoren (einschließlich eines Firmenvertreters):
"Diese Befunde zeigen, dass eine 3-wöchige
intensive Behandlung mit a-Liponsäure, gefolgt
von einer 6-monatigen oralen Therapie keinen Effekt
bezüglich neuropathischer Symptome hat, der von
Placebo in klinisch relevanter Weise zu unterscheiden
ist."
Eine weitere Studie derselben Gruppe (4) testete die
orale Gabe (3x600mg) von a-Liponsäure allerdings
nur an 24 Patienten. Der Total Symptom Score war für
das Verum signifikant verbessert, von 4 Subscores (Parästhesie,
Schmerz, Taubheit und Brennen) war aber nur bei letzterem
eine signifikante Verbesserung zu finden. Studien an
12 Patienten/innen pro Gruppe tragen nichts zur Bewertung
eines umstrittenen Wirkungsprinzips bei.
Zusammenfassung
Die vorliegenden klinischen Studien über die Behandlung
der diabetischen Neuropathie mit a-Liponsäure
haben zum Teil große methodische Mängel
und ergeben widersprüchliche Resultate. Die größte
und methodisch akzeptable Studie konnte für eine
Therapie mit i.v. a-Liponsäure für 3 Wochen
gefolgt von einer oralen Therapie für 6 Monate
keine positive Wirkung dieser Substanz belegen. Es
erscheint unwahrscheinlich, dass eine derzeit laufende
größere Studie für diese Substanz klinisch
relevante Effekte finden kann. Derzeit erscheint auf
jeden Fall eine Therapie mit a-Liponsäure unzureichend
belegt.
Der schöne Name Aladin für die oben zitierten
Studien könnte so zu verstehen sein, dass die
"Wunderlampe" Aladins mangelnde Wirkungen
auffallend beleuchtet, aber nicht den Wunsch auf eine
effektive Therapie erfüllt.
Literatur:
(1) Diabetologia 38,1925,1995
(2) Free Rad Res 31,171,1999
(3) Diabetes Care 22,1296,1999
(4) Diabetic Medicine 16,1040,1999