PHARMAINFORMATION
UNABHÄNGIGE INFORMATION FÜR ÄRZTE

BEGRÜNDET VON DER ÄRZTEKAMMER FÜR TIROL IM JAHRE 1986 unter Präsident OMR Dr.J.M. Kapferer. Verleger, Medieninhaber: Verlag der Österreichischen Ärztekammer, 1010 Wien, Weihburggasse 9. Herausgeber: Gerhard Bauer (Neurologie), Andrea Laslop (Pharmakologie), Christian Marth (Frauenheilkunde), Christian Prior (Innere Medizin), Irene Virgolini (Nuklearmedizin), Günter Weiss (Innere Medizin), Christian Wiedermann (Innere Medizin) und Hans Winkler (Pharmakologie): Medizinische Universität Innsbruck; Markus Müller (Klinische Pharmakologie) und Wolfgang Schütz (Pharmakologie): Medizinische Universität Wien; Ekkehard Beubler (Pharmakologie): Medizinische Universität Graz.
Für den Inhalt verantwortlich und Korrespondenzadresse: Hans Winkler, Institut für Pharmakologie, Peter-Mayr-Straße 1a, A-6020 Innsbruck.
Druck: Ferdinand Berger & Söhne Ges.m.b.H., 3580 Horn.
Erscheint vierteljährlich (März, Juni, September, Dezember). Auflage: 37.000.
Internet: http://www2.i-med.ac.at/pharmakologie/pharmainfo.html

ISDB
MITGLIED DER INTERNATIONALEN SOCIETY OF DRUG BULLETINS (ISDB)


Jahrgang 22/ Nr. 3 Innsbruck September 2007


INHALT


Editorial: Disease mongering

In dieser Info besprechen wir mit dem Hyperkinetischen Syndrom und Hormonen bei Alterungsprozessen zwei Phänomene, die regelmäßig mit dem Begriff des "disease mongering" assoziiert werden (1-5). Zu diesem Schlagwort werden auch das Restless Legs Syndrom (siehe Pharmainfo XX/4/2005), das Colon irritabile, Sozialphobie (social phobia) und zahlreiche andere Syndrome bis hin zur Osteoporose in Beziehung gebracht. Für diese einzelnen Krankheiten werden oft Frequenzen zwischen 10 und 20% der Bevölkerung genannt, sodass wir alle, wenn nicht sehr viele Betroffene mehrere dieser Syndrome haben, zumindest an einer Erkrankung leiden müssten.

Mongering kennen wir vom fish-monger, dem Fischverkäufer und vom scandal-mongering, bei dem Sensationsjournalisten Skandale ausweiten, erfinden oder propagieren. Disease mongering heißt nun nicht so sehr Krankheiten erfinden, sondern in der ursprünglichen Definition von Lynn Payer (siehe 3) die Ausweitung einer Krankheit auf möglichst viele Patienten/innen ("widening the boundaries of illness"), die Krankheit zu propagieren und damit möglichst viele Medikamente zu verkaufen (1-5).

Wir haben kürzlich in der Pharmainfo (XX/3/2005) festgestellt, dass sich heute die international führenden Zeitschriften kritisch mit der pharmazeutischen Industrie befassen, und dies ist auch für die Beziehung Pharmaindustrie - disease mongering der Fall (z.B. Brit Med Journal: 1; Embo Report: 2) und wir haben darauf hingewiesen, dass das Auslaufen von lukrativen Patentpräparaten ("blockbusters") in der Pharmaindustrie offensichtlich die verschiedensten Mechanismen eines gerade in den letzten Jahren intensivierten Marketings in Gang setzt. Am Ende, bzw. im Zentrum stehen aber die verschreibenden Ärzte/Ärztinnen, die in diesem Zusammenhang leider feststellen müssen, dass Patienten/innen oft schon mit sehr definierten Wünschen für eine medikamentöse Therapie der oben genannten Syndrome ankommen. Allerdings ist dies in Österreich und in Europa vielleicht noch weniger ausgeprägt, da es bis jetzt gelungen ist, die Werbung für rezeptpflichtige Medikamente direkt bei Patienten/innen, im Gegensatz zu den USA, weitgehend zu unterbinden.

Im folgenden diskutieren wir ein paar konkrete Krankheiten, die wir besprechen oder besprochen haben. Letztlich geht es um die genaue und strenge Indikationsstellung. Ein Restless legs Syndrom sind eben nicht nervöse Füße, die wir fast alle schon erlebt haben, z.B. in einem Konzert mit einem schwachen Orchester, sondern eine Erkrankung, bei der einige Patienten/innen so leiden, dass sie größte Probleme haben zu schlafen. Wenn die Krankheit schwere Symptome verursacht und die Diagnose abgeklärt ist, dann ist auch bei dieser Erkrankung eine Therapie gerechtfertigt (siehe Pharmainfo XX/4/2005). In der Pharmainfo (XXI/1/2006) haben wir von einer Harnsäurekosmetik gewarnt. Uricostatika sind nur bei einem sehr stark erhöhten Spiegel bzw. Auftreten von Gichtanfällen gerechtfertigt. Auch bei der Osteoporose (Pharmainfo XXII/1/2007) ist man heute bestrebt, für die medikamentöse Therapie Patienten/innen mit einem klar erhöhten Risiko herauszufiltern, um eine gezieltere Therapie durchführen zu können.

Das Hyperkinetische Syndrom bei Kindern bezieht sich nicht auf Kinder die "Unruhestifter" sind, weil sie schlecht erzogen oder sozial vernachlässigt sind, sondern auf eine sehr kleine Gruppe, bei denen auch sogar eine Hirnschädigung ("minimal brain damage") vorliegen kann und denen man tatsächlich medikamentös helfen kann. Wenn in den USA bis zu 10% der Kinder behandelt werden (siehe Artikel), dürfte dies tatsächlich ein Fall von erfolgreichem "disease mongering" sein. Versuche, jetzt auch ein Hyperkinetisches Syndrom bei Erwachsenen zu propagieren, könnten auch auf dieses Phänomen zurückzuführen sein, aber auch hier kann es einen echten "harten Kern" geben, der aber erst überzeugend demonstriert werden muss. Auch ein Colon irritabile (ein Reizdarmsyndrom) ist nicht einer "Flatulenz" gleichzustellen und eine Sozialphobie kann nicht jeder Person, die etwas "scheu" erscheint, angedichtet werden.

Alterungsprozesse werden oft als Krankheitsbild bewertet - ein weiterer Fall von "disease mongering". Älter werden ist aus vielen Gründen ein Problem, auch wenn man nicht gleich wie Philip Roth in seinem Buch Everyman "old age isn't a battle; old age is a massacre" schreiben muss. Wir haben erlebt, wie die Hormonersatztherapie als Jungbrunnen für (alle?) Frauen propagiert wurde und wie dann die Nutzen/Risiko Bewertung völlig neu vorgenommen werden musste (Pharmainfo XVII/3/2002; XVIII/4/2003). Ähnliches scheint sich jetzt für das "männliche Klimakterium" anzubahnen. Am erfolgreichsten wäre das "disease mongering" hier, wenn alle Männer darunter krankhaft zu leiden beginnen (zur Datenlage: siehe unten).

Der/die überlegt verschreibende Arzt/Ärztin ist der entscheidende Garant, dass einerseits die Patienten/innen eine notwendige Therapie erhalten, andererseits nicht mit unnotwendiger Therapie "disease mongering" betrieben wird. Eine unnotwendige Therapie kann medizinisch gefährliche Nebenwirkungen bedingen, hat aber auch auf jeden Fall die Nebenwirkung von erhöhten Kosten.

Literatur:
(1) BMJ 224,886,2002
(2) EMBO Rep 6,612,2005
(3) PLoSMed 3,e191,2006
(4) Pharmakritik 28,25,2006
(5) Br J Clin Pharmacol 64,122,2007

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Therapie des Hyperkinetischen Syndroms bei Kindern

Die Symptomatik des Hyperkinetischen Syndroms (HS) ist mindestens seit dem Erscheinen des „Struwwelpeter“ allgemein bekannt. Der Autor dieses Klassikers war Nervenarzt (Dr. Hoffmann). Der „Zappelphilipp“ entspricht der Beschreibung eines HS, der „Hans Guck-in-die-Luft“ einer Absencenepilepsie des Kindesalters und der „Suppenkaspar“ einer Anorexia nervosa.

Das HS ist eine Erkrankung mit Beginn im Kindesalter. Hauptsymptome des HS sind Überaktivität, Impulsivität und Unaufmerksamkeit. Die Diagnose erfolgt ausschließlich aus dem klinischen Bild, biologische Marker sind nicht bekannt. Die Europäische Tradition (1) spricht von HS, benützt als diagnostisches Instrument das ICD-10 (2), besteht auf dem gleichzeitigen Vorhandensein aller drei Symptome und schließt Fälle mit Komorbidität (Verhaltensstörung, Substanzabusus, Angststörungen, Depressionen, Tics, Tourette-Syndrom, Zwangskrankheiten, Lese- und Lernschwierigkeiten, …) aus. Die Amerikanische Sicht (3) bezeichnet das Syndrom als “attention deficit hyperactivity disorder“ (ADHD), benützt das DSM-IV (4) und spricht auch bei isoliertem Vorkommen eines der Hauptsymptome sowie bei Komorbidität von ADHD. Beide Sichtweisen betonen, dass die Symptome schwer genug und bei mehr als einer Situation vorhanden sein müssen. Altersabhängige und vorübergehende hyperkinetische Verhaltensweisen oder solche, die als Symptom einer anderen psychiatrischen Erkrankung angesehen werden können, sollten nicht als ADHD diagnostiziert werden. Ebenso müssen Reaktionen auf eine definierte äußere Ursache ausgeschlossen werden.

Entsprechend den unterschiedlichen Definitionen variiert die Häufigkeit des Syndroms. Verwendet man die ICD-10-Kriterien (HS) liegt die Prävalenzrate zwischen 1-3%, nach den DSM-IV-Kriterien (ADHD) zwischen 4-8% (Zusammenfassung bei 5). Wie auch immer, das Syndrom ist die häufigste neurologische Entwicklungsstörung.

Die biologische Basis des Syndroms gründet auf genetische, biochemische und strukturelle Ergebnisse (6). Genetische Befunde sprechen für ein polygen vererbtes Leiden, für das vor allem Veränderungen an verschiedenen Dopamin- und Noradrenalintransporter-Genen verantwortlich sind (6). Funktionelle bildgebende Verfahren lokalisieren die resultierenden Monoamin-Defizite in die Präfrontalregion (7), die einen wesentlichen Teil desjenigen Systems darstellt, das Aufmerksamkeit sowie Inhibition der impulsiven Motorik steuert. Schlafstörungen wie Restless legs-Syndrom und EEG-Veränderungen wurden in der Mehrzahl der Patienten/innen gefunden (7a). Bemerkenswert erscheint, dass in dieser Studie bei über 50% der Patienten/innen epileptiforme EEG-Veränderungen nachweisbar waren.

Die Häufigkeit der Erkrankung, die außerordentliche Belastung des sozialen Umfelds und die Spätfolgen unbehandelter Fälle wie unterdurchschnittlicher Schulerfolg trotz normaler Intelligenz, asoziales Verhalten bis zu Kriminalität, beruflicher Misserfolg und gesellschaftliche Isolation im Erwachsenenalter betonen die Schwere des Problems. Da die Diagnose des ADHD nicht frei von Einschätzungen ist, gibt es divergierende Meinungen über die Dringlichkeit der Behandlung. Die Therapie sollte streng "evidence-based" durch Spezialisten initiiert und geführt werden (8).

Das therapeutische Armamentarium (siehe auch 8a) besteht in erster Linie aus Stimulantien und Re-uptakehemmern von Noradrenalin. Verhaltenstherapie wird nicht als Therapie der ersten Wahl empfohlen (9). Kombiniert mit Medikamenten verbesserte sie Symptome der Komorbidität (10). In einer anderen Studie fand sich allerdings kein Hinweis für den Nutzen einer additiven psycho-sozialen Behandlung (11). In jedem Fall sollten erzieherische Maßnahmen die Therapie begleiten. Bei hyperkinetischen Verhaltensweisen, die nicht einem ADHD entsprechen (siehe oben), ist eine spezifische medikamentöse ADHD-Therapie nicht indiziert.

Stimulantien

Stimulantien werden seit mehr als einem halben Jahrhundert zur Behandlung des ADHD verwendet. Seit 1976 wurden insgesamt 250 Veröffentlichungen gezählt. In Österreich wird ausschließlich Methylphenidat verordnet. 62 randomisierte Studien an insgesamt 2897 Patienten/innen unter 18 Jahren betreffen die Ergebnisse mit Methylphenidat (Concerta, Ritalin). Eine Metaanalyse zeigte eine statistisch gesicherte Symptomverbesserung gegenüber Placebo (12). Ein länger dauernder Effekt nach 14 Monaten konnte an 579 Kindern mit ADHD nachgewiesen werden (13). Die kurze Halbwertszeit und die dadurch notwendige Mehrfachgabe/Tag kann durch galenische Retardierung (Concerta Retardtabletten: 14) oder transdermale Verabreichung (15) umgangen werden. Die transdermale Galenik ist in Österreich zum Zeitpunkt noch nicht erhältlich.

Nebenwirkungen bestehen in Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit und vorübergehendem Gewichtsverlust (16, siehe auch 8a). Wichtig ist, dass die Stimulantiengabe das bei ADHD-Patienten/innen an sich erhöhte Risiko für Substanzabusus nicht weiter erhöht sondern erniedrigt (17). Auch ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung bestehender Tics wurden nicht beobachtet (18). Ob die Spätfolgen des ADHD durch eine symptomatische Therapie verhindert werden können, ist nicht belegt.

Im Februar 2006 sprach die Amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) für Stimulantien mit Einschluss von Amphetamin und Methylphenidat eine „black-box“–Warnung aus (19). Dabei handelt es sich um die eindringlichste Stufe einer Warnung. Stimulantien erhöhen die Pulsrate und den Blutdruck. Fälle mit Herzinfarkt, Schlaganfall und 25 Berichte von plötzlichem unerklärtem Tod bei Kindern und Erwachsenen bildeten die Grundlage der Warnung. Auch wenn die Datenlage durch Dunkelziffern und illegalen Gebrauch dieser Substanzen nicht klar ist, sollte man sie bei bestehenden kardiovaskulären Problemen nicht verordnen. Vor Beginn der Therapie sollten Herz und Kreislauf untersucht werden.

Atomoxetin (Strattera)

Atomoxetin wurde zur Behandlung des ADHD in Österreich zugelassen und ist seit 1. Juli 2006 erhältlich. Atomoxetin hemmt selektiv den Noradrenalintransporter und damit die Wiederaufnahme dieses Monoamins aus dem Synapsenspalt. Andere Amine werden nicht direkt beeinflusst. Atomoxetin führt zu einer Anreicherung von Noradrenalin und Dopamin im präfrontalen Cortex, im Gegensatz zu Stimulantien jedoch nicht im Striatum und N. accumbens (20).

Dosis-abhängig verbesserte Atomoxetin bei Kindern und Jugendlichen die ADHD-Symptomatik und führte zu besseren sozialen und Familienkontakten (21,22). Die Substanz kann in einer Einmal-Dosis am Morgen verabreicht werden (14). Eine Metaanalyse direkter Vergleichsuntersuchungen mit Amphetamin und Methylphenidat (23) ergab, dass Atomoxetin weniger wirksam war. Auch trat die Wirkung später als mit Stimulantien ein (24).

Das Fehlen der Wirkung auf Catecholamine in subcorticalen Strukturen (siehe oben) kann das fehlende Abususpotential von Atomoxetin erklären (25). Schlaflosigkeit, vegetative Symptome wie Mundtrockenheit und Verstopfung sowie Reduktion der Libido wurde häufiger als unter Placebo beklagt (siehe auch 8a). Anekdotische Berichte über eine Auslösung oder Verstärkung von Tics unter der Substanz (26) wurden in einer randomisierten, doppelblinden Studie nicht bestätigt (27). Atomoxetin wird über hepatische Isoenzyme verstoffwechselt. Langsame und schnelle Enzymvarianten existieren, ohne dass eine klinische Relevanz bekannt geworden wäre. Der Bericht über zwei Patienten mit ausgeprägten hepatotoxischen Effekten unter laufender Atomoxetin-Therapie (28) führte zu einer “black box“-Warnung (http://www.fda.gov/medwatch). Bei Auftreten von Gelbsucht oder erhöhten Leberwerten muss Atomoxetin sofort abgesetzt und darf nicht wieder verabreicht werden. Eine weitere “black box“-Warnung betrifft das vermehrte Auftreten von Suizidgedanken bei Kindern und Jugendlichen unter Atomoxetin (5 von 1357 Kindern) im Vergleich zu Placebo (0 von 851 Kindern: 29). Regelmäßige psychiatrische Kontrollen von Spezialisten sind deshalb notwendig. Da auch Atomoxetin das kardiovaskuläre System  beeinflusst, ist diesbezüglich ähnlich wie bei Stimulantien Vorsicht geboten, auch wenn entsprechende behördliche Warnungen nicht ausgesprochen wurden.

Es bestehen einige Gründe, Atomoxetin beim hyperkinetischen Syndrom zu verordnen (fällt nicht unter das Suchtgiftgesetz, Einmal/Tag-Gabe möglich, bei fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit von Stimulantien). Der geringere Effekt, das spätere Eintreten desselben und die unvollständige Kenntnis möglicher Nebenwirkungen machen es aber zu einem Mittel der zweiten Wahl (23).

Literatur:
(1) Eur Child Adolesc Psychiatry 13,7,2004
(2) World Health Organisation 1992
(3) Pediatrics 105,1158,2000
(4) American Psychiatric Association 1994
(5) Eur Child Adolesc Psychiatry 14,127,2005
(6) Biol Psychiatry 57,1397,2005
(7) Lancet 362,1699,2003
(7a) Epil Research 75,130,2007
(8) BMJ 329,907,2001
(8a) Drug Ther Bull 45,37,2007
(9) N Engl J Med 352,165,2005
(10) J Dev Behav Pediatr 22,60,2001
(11) J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 43,802,2004
(12) CMAJ 165,1475,2001
(13) Arch gen Psychiatry 56,1073,1999
(14) Pediatrics 113,e206,2004
(15) Drugs 66,117,2006
(16) Lancet 366,237,2005
(17) Pediatrics 111,179,2003
(18) Neurology 58,527,2002
(19) N Engl J Med 354,1445,2006
(20) Neuropsychopharmacology 27,699,2002
(21) Pediatrics 108,e83,2001
(22) Am J Psychiatry 159,1896,2002
(23) Ann Pharmacother 40,1134,2006
(24) Adv Ther 22,498,2005
(25) Drug and Alcohol Dependence 67,149,2002
(26) J Am Acad Child Adolesc Psychiat 43,1068,2004
(27) Neurology 65,1941,2005
(28) J Pediatr 148,831,2006
(29) CMAJ 173,1447,2005

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Behandlung der Adnexitis

Unter Adnexitis (Synonyme: Salpingitis, pelvic inflammatory disease (PID)) versteht man die Infektion und Entzündung des oberen weiblichen Genitaltraktes und dies  betrifft vor allem sexuell aktive Frauen im reproduktiven Alter. Exakte Daten zur Inzidenz liegen nicht vor, es wird jedoch geschätzt, dass bei etwa 8-15% der weiblichen Bevölkerung im Laufe ihres Lebens eine PID diagnostiziert wird. Allerdings wird angenommen, dass ein hoher Anteil von Erkrankungen der Patientinnen aufgrund subklinischer Verläufe oder aber unspezifischer Symptomatik nicht diagnostiziert wird (1). Die wichtigsten Folgeerscheinungen der PID betreffen Infertilität (bis zu 16%), Auftreten ektoper Graviditäten, rezidivierende PID, chronischer Beckenschmerz, Verschluss der Eileiter bzw. Adhäsionen im Bereich der Beckenorgane, darüberhinaus eine Perihepatitis mit Adhäsionen der Leberkapsel an der vorderen Bauchwand (Fitz Hugh Curtis-Syndrom). Wechselnde Sexualpartner sind der wichtigste Risikofaktor. Verhütungsmethoden, insbesondere Kondome, aber auch die orale Kontrazeption schützen vor einer PID. Obwohl die Verwendung von Intrauterinpessaren allgemein als Risikofaktor anerkannt war, scheint dies jedoch nur für die ersten Monate nach der Insertion zu gelten, möglicherweise verursacht durch bakterielle Kontamination. PID wird typischerweise von Mikroorganismen ausgelöst, die vom unteren Genitaltrakt in den Uterus, die Tuben und Eierstöcke aszendieren. Als häufigste Erreger finden sich Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma, Streptokokken,  Mycoplasma genitalium und Anaerobier. Diese können teilweise an Spermatozoen adhärieren und auf diese Weise durch den Genitaltrakt transportiert werden. Hormonelle Veränderungen während des Menstruationszyklus begünstigen das Aufsteigen der Keime, vor allem während der Ovulationsphase.  Aufgrund einer fehlenden spezifischen Symptomatik ist die Diagnostik deutlich erschwert. Unterbauchschmerzen sind das häufigste Symptom, können allerdings bei milden Formen auch vollkommen fehlen. Druckschmerzhafte Adnexe und Portioschiebeschmerz gelten als Minimalkriteria des amerikanischen Center of Disease Control und erlauben mit 92–96%-iger Sensitivität eine PID zu diagnostizieren. Das Anlegen von bakteriellen Kulturen ist meistens nicht sehr erfolgversprechend und sollte keinesfalls den Beginn einer Therapie verzögern, da Langzeitfolgen, wie z.B. Sterilität, durch eine frühe, effiziente Behandlung verhindert werden können. Die Laparoskopie gilt weiterhin als Goldstandard, obwohl keine eindeutigen Kriterien vorliegen, die eine PID-Diagnostik ermöglichen. Die Verwendung des Doppler-Ultraschalls erlaubt die Darstellung des Blutflusses und die entzündungsinduzierte Hyperämie korreliert ausgezeichnet mit der PID Sensitivität (100%) und Spezifität (80%).

Die Mehrheit der Patientinnen mit klinischem Verdacht auf PID wird ambulant behandelt. Das Center of Disease Control empfiehlt die stationäre Betreuung für jene Patientinnen, bei denen eine chirurgische Differentialdiagnose, z.B. Appendizitis oder Extrauteringravidität nicht ausgeschlossen werden kann, sowie bei Vorliegen eines Tuboovarial-Abszesses, schweren Symptomen, wie hohem Fieber, Übelkeit oder Erbrechen und bei Problemen mit der oralen Medikation. Aufgrund der polymikrobiellen Ursachen der PID sollten Antibiotika zum Einsatz kommen, die insbesondere N. gonorrhoeae, C. trachomatis, Mycoplasmen sowie anaerobe und aerobe grampositive Bakterien abdecken.

In einer Metaanalyse von 34 Studien konnten für vier stationär anzuwendende Schemata antimikrobieller Kombinationstherapien klinische Heilungsraten von 92 – 95% sowie mikrobielle Eradikation von 91 – 100% erzielt werden (2). Die wichtigsten Schemata inkludierten: Clindamycin (Clindac, Clindac „Hexal“, Clindamycin Präparate, Dalacin C, Lanacine) plus Aminoglykoside (Tobrasix, Gentamicin „Sandoz“, Refobacin, Biklin, Certomycin), Cefoxitin (Mefoxitin) plus Doxycyclin (Doxybene, Doxycyclin „Genericon“, Doxyderm, Doxydyn, Doxyhexal, Doxystad, Vibramycin, Vibravenös), Cefotetan (in Österreich nicht registriert) plus Doxycyclin plus Ciprofloxacin (Ciflox, CiprofloxacinPräparate, Cipromed, Ciprostad, Ciproxin, Vegarex). In den letzten Jahren wurde die Behandlung auf Monotherapien fokussiert, im besonderen Ofloxacin (Oflox, Ofloxacin Präparate, Tarivid) wurde zur bisherigen Standardtherapie Cefoxitin kombiniert mit Doxycyclin verglichen. Ofloxacin erzielte eine höhere Eradikation von Chlamydiae trachomatis (100 vs. 88%) sowie geringere Nebenwirkungen (7 vs. 14%) (3). Außerdem wurde in einer randomisierten klinischen Studie mit 131 Patientinnen mit laparoskopisch bestätigter milder bis moderater PID das ambulante Schema, orales Clindamycin plus Ciprofloxacin, verglichen mit intramuskulärem Ceftriaxon (Cefotrix, Ceftriaxon Präparate, Rocephin „Roche“) plus oralem Doxycyclin als gleichwertig beschrieben (4). Für die Behandlung der Chlamydien-assoziierten PID wurde kürzlich Azithromycin (Azithromycin Präparate, Zithromax) „als Einmaldosierung“ eingeführt. In einer randomisierten Studie konnte mit dieser Behandlung im Vergleich zu Doxycyclin über 7 Tage eine ähnliche Wirksamkeit bei nachgewiesener Chlamydiae trachomatis Infektion belegt werden (5). Eine randomisierte Studie in 309 Patientinnen mit klinischem Verdacht auf PID, wobei bei 75% eine laparoskopische Bestätigung durchgeführt wurde, verglich Azithromycin (500mg i.v. Einfachdosierung, gefolgt von oraler Behandlung mit 250mg über 6 Tage) +/-Metronidazol (Anaerobex, Metronidazol Präparate, Trichex) mit Standardtherapie, bestehend aus Metronidazol, Doxycyclin, Cefoxitin plus Probenecid oder Doxycyclin, Amoxicillin plus Clavulan-Säure (Amoclanhexal, Amoxiclavulan "1A Pharma", Amoxicomp "Genericon", Amaxiplus "ratiopharm", Augmentin, Clavamox, Xiclav) und hat ähnliche Erfolgsraten (97 – 98%) ergeben, wobei die Compliance nicht unerwartet für die Azithromycin-Therapie deutlich besser war (6). Aufgrund der Kombination verschiedener Schemata in dieser Studie kann die definitive Rolle für Azithromycin nicht bestimmt werden. Die alleinige Angabe von sogenannten klinischen Ansprechraten wird den Anforderungen an die Behandlung jedoch nicht gerecht. Eine wirksame antibiotische Therapie muss vor allem imstande sein, Folgeerscheinungen und insbesondere Infertilität zu verhindern. Im Rahmen der sogenannten „PEACH-Studie“ wurde kürzlich berichtet, dass Patientinnen mit milder bis moderater PID, die eine standardantibiotische Therapie, bestehend aus Doxycyclin und Cefoxitin für die Behandlung einer Endometritis und Adnexitis erhielten, keine gesteigerte reproduktive Morbidität aufwiesen (7). Eine der wichtigsten Beobachtungen dieser Studie war der Zusammenhang zwischen nicht-gonorrhoeischen Bakterien und höherer reproduktiver Morbidität.

PID ist ein häufiges Problem in der reproduktiven Lebensphase und immer noch mit Infertilität und gynäkologischer Morbidität assoziiert. Obwohl N. gonorrhoeae und C. trachomatis bei einem großen Anteil der Patientinnen nachgewiesen werden können, bleiben die verursachenden Keime in der Mehrheit unentdeckt. Aus diesem Grund ist der mikrobiologische Nachweis der Wirksamkeit oftmals nicht möglich. Die Behandlung bleibt daher empirisch und erfolgt meist entsprechend den Richtlinien von Fachgesellschaften. Das Center of Disease Control empfiehlt derzeit für ambulante Patientinnen Ofloxacin oder Levofloxacin (Tavanic) oder Ceftriaxon plus Doxycyclin oder Cefoxitin plus Probenecid plus Doxycyclin für jeweils zwei Wochen. All diese Schemata können mit Metronidazol verabreicht werden, um eine optimale Abdeckung von anaeroben Bakterien sowie der Vaginose zu ermöglichen. Bei nachgewiesenen Chlamydiae trachomatis Infektionen erscheint Azithromycin (1.000mg) als single shot Therapie Mittel der Wahl zu sein. Zur Prävention von Rezidiven sollten zusätzlich Kondome empfohlen werden. Für die Behandlung der Partner gibt es keine kontrollierten Studien, allerdings muss bei der Prädominanz der sexuellen Übertragung wohl davon ausgegangen werden, dass dies einen Teil der Reinfektionsprophylaxe darstellen muss.

Literatur:
(1) Expert Rev Anti Infect Ther 4,235,2006
(2) J Infect Dis 168,969,1993
(3) South Med J 86,604,1993
(4) Clin Infect Dis 94,170,1997
(5) J Antimikrob Chemother 49,875,2002
(6) J Int Med Res 31,45,2003
(7) Am J Obstet Gynecol 188,140,2003

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DHEA und Testosteronsubstitution

In der Pharmainfo XVIII/3/2003 stellten wir für DHEA (Dehydroepiandrosteron: in Österreich nur als Kombination mit Östrogen unter dem Namen Gynodian Depot-Fertigspritze registriert, über das Internet zahlreiche Präparate illegalerweise erhältlich) fest, dass für diese Substanz außer bei Nebenniereninsuffizienz keine Indikation ausreichend belegt erscheint (siehe auch 1). Zu diesem Thema ist kürzlich eine Doppelblindstudie (2) erschienen, in der eine Langzeitgabe (2 Jahre) von DHEA bei älteren Frauen, bzw. DHEA oder Testosteron Gabe bei älteren Männern untersucht wurde. Durch die Gabe von DHEA stieg der Blutspiegel auf Werte an wie sie bei jungen Frauen und Männern gemessen werden, aber auch eine 2-jährige Behandlung führte zu keinen "physiologisch" relevanten Effekten auf den Körperbau, physische Leistung, Insulin Empfindlichkeit oder Lebensqualität.

Die Testosteron Substitution bei Männern in niederen Dosen führte zwar zu einer deutlichen Erhöhung des Testosteronspiegels, aber ebenfalls zu keiner signifikanten Änderung der oben genannten Parameter. Die Autoren kamen aufgrund dieser Daten zu folgendem Schluss: "Unsere Daten geben keinen Hinweis darauf, dass DHEA oder Testosteron in niederen Dosen eine effektive Anti-Ageing Maßnahme darstellen".

In einem kürzlich publizierten, sehr ausführlichen Übersichtsartikel (3) wird ebenfalls festgestellt: Außer bei Männern die offensichtlich ("frankly") hypogonadal sind (eine "Minorität"), sollten Männer auch mit etwas ("moderately") erniedrigtem Testosteronspiegel nicht mit Testosteron behandelt werden, bevor nicht die klinische Wirkung und die möglichen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (insbesondere auch bezüglich ProstataKarzinom) verlässlich belegt sind. Hierzu fehlen noch immer prospektive Langzeitstudien mit ausreichenden Zahlen. Auch die Frage, ob ein erhöhter Serumtestosteronspiegel mit einem gesteigerten Risiko für das Prostatakarzinom einhergeht, ist kontroversiell (siehe 4). Eine neuere, sehr große und sorgfältige Studie hat aber eine klare Korrelation ergeben (4).

Bei der Hormonersatztherapie für Frauen haben erst prospektive Langzeitstudien die erst viele Jahre nach der Popularisierung dieser Therapie durchgeführt wurden, die Risiken dieser Therapie einschließlich der erhöhten Inzidenz von Mammakarzinomen belegt (Pharmainfo XVII/3/2002; XVIII/4/2003). Trotzdem ist bei gegebenem, jetzt aber definiertem Risiko eine kurzzeitige Gabe von Hormonen in den Wechseljahren bei Frauen mit schwerer Symptomatik zu vertreten. Bei Männern ist bei unklarem Risiko nur bei offensichtlichem Hypogonadismus eine Substitution zu vertreten, für die sehr diffusen Symptome des "männlichen Klimakteriums" oder zur Verlangsamung des Alterungsprozesses ("Anti-Ageing") liegen weder gute Daten zur Wirkung (siehe auch obige Arbeit für negative Resultate) noch prospektive Langzeitdaten zur Sicherheit vor.

Sowohl für Östrogene und auch für Testosteron (Testogel, Testoviron Depot Ampullen, Andriol Testocaps, Nebido) gilt: Diese Hormone stellen für ältere Personen keinen Jungbrunnen dar, der die Symptome des Älterwerdens verschwinden lässt.

Literatur:
(1) Med Lett 47,37,2005
(2) NEJM 355,1647,2006
(3) Endocr Rev 26,833,2005
(4) Canc Epid Biomark 14,2257,2005

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P.b.b. Erscheinungsort Verlagspostamt 1010 Wien

Montag, 1. Oktober 2007
pharmakologie@i-med.ac.at