Wirkungsmechanismus (1)
Diese Substanzen hemmen das Converting Enzym, das vor
allem an den Endotheloberflächen der Lunge sitzt
und Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt. Angiotensin
I wird im Blut durch das von den Nieren ausgeschüttete
Renin, nichts anderes als eine spezifische Protease,
aus Angiotensinogen, einem Bluteiweiß, gebildet.
Angiotensin II hat eine starke vasokonstriktorische
Wirkung und stimuliert die Abgabe von Aldosteron, das
letztlich zur Natriumretention und zum Blutdruckanstieg
führt. Eine Hemmung des Converting Enzyms und
daher der Angiotensin I-Bildung kann daher zur Blutdrucksenkung
führen. Es dürften aber auch noch andere
Mechanismen beteiligt sein. Diskutiert wird nicht nur
eine Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System im Blut,
sondern auch auf dasselbe im Gewebe lokalisierte System,
insbesondere im Bereich der Gefäße. Auch
eine Erhöhung des Bradykininspiegels steht zur
Diskussion, da dieses blutgefäßerweiternde
Peptid durch das Converting Enzym abgebaut wird.
Wirkung auf den Blutdruck
Alle ACE-Hemmer dürften über den gleichen
Mechanismus blutdrucksenkend wirken. In der primären
Monotherapie kommt es bei 35-70 % aller Patienten (je
nach Ausgangslage und anderen Variablen) zu einer Blutdrucksenkung
um 15-25 %, wobei ihre Wirkung der von Diuretika, Beta-Blockern
oer Calciumantagonisten ebenbürtig ist (1). Diese
blutdrucksenkende Wirkung gilt sowohl für ältere
als auch für jüngere Patienten (1). Eine
Kombination der ACE-Hemmer mit Diuretika und Calciumantagonisten
bewirkt bei weiteren 20-25 % der Patienten, die auf
eine Monotherapie resistent waren, eine ausreichende
Blutdrucksenkung. Die Kombination mit gefäßerweiternden
Substanzen, z.B. Hydralazin und Beta-Blockern soll
vergleichsweise nicht so effektiv sein (1).
Nebenwirkungen
Am Beginn der Verwendung von Captopril wurden relativ
hohe Dosen empfohlen, die zu häufigen, auch schweren
Nebenwirkungen führten. Bei den heutigen Dosen
sind diese Substanzen relativ gut verträglich.
Alle Substanzen können bei Beginn der Therapie
zu einer stärkeren Hypotension führen, insbesondere
wenn die Patienten salzarme Diät erhielten oder
unter Diuretika-Therapie standen. Bei Patienten mit
ein- oder beidseitiger Stenose der Nierenarterie, kann
es zu allerdings reversibler Niereninsuffizienz kommen,
da die afferente Arteriole der Glomeruli erweitert
wird, ohne daß durch die Stenose der Nierenarterie
die Nierendurchblutung entsprechend gesteigert werden
kann. In den letzten Jahren wurde eine Nebenwirkung
festgestellt, die bisher bei Medikamenten kaum beobachtet
wurde, und zwar Husten, der als trockener Reizhusten
imponiert und vielleicht durch den mangelnden Abbau
von Bradykinin, das afferente Nervenfasern stimulieren
kann, zu erklären ist. Eine seltene Nebenwirkung
ist das Auftreten eines Angioödems, das über
Atemstillstand in einzelnen Fällen zum Tode geführt
hat (2). Erste Zeichen sind das Auftreten eines lokalisierten
Ödems und Behinderung der Atmung. Hautausschläge
(juckend, makulopapulös) treten relativ häufig
auf (siehe Tabelle), sind aber nur vereinzelt von schwerer
Art. Geschmacksstörungen können zu einer
Reduktion der Geschmacksunterschiede oder auch zu einem
metallischen Geschmack führen. Neutropenie bis
Angranulozytose traten bei den ursprünglich höheren
Dosen von Captopril häufiger auf, sind aber jetzt
selten, am ehesten bei Patienten mit Niereninsuffizienz
und immunologischen Störungen, zu beobachten.
ACE-Hemmer dürfen nicht in der Schwangerschaft
(embryotoxische Wirkung bei Tieren) (1) gegeben werden.
Eine Kombination mit kaliumsparenden Diuretika (Aldosteronantagonisten:
Aldactone, Aldopur, Deverol, Osiren; Triamtere: Jatropur;
Amilorid: Midamor) ist zu vermeiden, da sie die Hyperkalämie
verstärken können (1).
Captopril versus Enalapril
Im Wirkungsmechanismus sind diese Substanzen gleich
zu bewerten. Pharmakokinetisch gibt es Unterschiede.
Captopril hat eine kürzere Wirkung (ca. 5 - 10
Stunden). Enalapril ist als Prodrug zu bewerten, da
diese Substanz erst in der Leber in die aktive Form
übergeführt wird. Die Wirkungsdauer ist länger
und liegt bei 18 - 48 Stunden (noch etwas länger
bei Lisinopril). Ein Vergleich der Frequenz der Nebenwirkungen
(in %) ist in folgender Tabelle zu sehen (1):
| Captopril | Enalapril | |
| Husten | 0,5 | 1,3 |
| Hautausschläge | 4,0 | 1,3 |
| Geschmacksstörungen | 2,0 | 1,4 |
| Angioödem | 0,1 | 0,2 |
| Proteinurie (>1g/Tg) | 0,7 | 0,7 |
| Neutropenie | 0,05 | ? |
Captopril führt häufiger zu Ausschlägen
und Geschmacksstörungen, dafür macht Enalapril
häufiger Husten und doppelt so häufig die
zwar seltene aber schwerwiegende Nebenwirkung des Angioödems.
Eine Studie an 1200 Patienten konnte keinen Hinweis
auf Neutropenie bei Enalapril finden (3). Diese Tabelle
zeigt eigentlich klar, daß aufgrund des Nebenwirkungsprofils
keine der beiden Substanzen einen entscheidenen Vorteil
besitzt. Lisinopril, das bei uns wahrscheinlich auch
bald eingeführt werden dürfte, ist vermutlich
dem Enalapril gleichzusetzen, allerdings noch viel
weniger sorgfältig untersucht (8).
Captopril und Enalapril sollen bei Patienten eine verbesserte
Stimmungslage (mood elevation) bewirken (siehe 1).
Wenn man aber die Originalliteraturberichte anschaut,
handelt es sich nur um kurze Fallbeiträge (9,10).
Ähnlich skeptisch ist die noch komplexere Frage
der Lebensqualität zu bewerten. Eine Studie (4)
wird meist als Beweis dafür zitiert, daß
ACE-Hemmer vom Patienten besser als andere Therapieformen
akzeptiert werden (daher angeblich auch bessere Compliance)
und zu weniger belasteten subjektiveren Symptomen führen.
Allerdings scheint diese Studie schon von der Planung
her etwas "ACE-Hemmer-freundlich" gewesen
zu sein. Es wurde zwar ein Vergleich mit einem wichtigen
Antihypertonikum, einem Beta-Blocker vorgenommen, als
weitere Substanz wurde aber L-Methyldopa einbezogen,
das bekanntermaßen aufgrund der Sedierung für
Patienten Probleme schafft. Durch diesen Dreiervergleich
werden die tatsächlichen Unterschiede etwas verwirrt.
Trotzdem wird diese Arbeit meist in der Weise zitiert,
daß sie bezüglich Lebensqualität einen
generellen Vorteil der ACE-Hemmer gegenüber anderen
Antihypertensiva im Gesamten erwiesen habe. Tatsächlich
zeigte sich, daß aufgrund der Unverträglichkeit
8% der Patienten aus der Captoprilgruppe, aber 20%
aus der Methyldopagruppe, und dies war statistisch
signifikant, aus der Therapie ausgeschieden sind. Beim
Beta-Blocker waren es hingegen nur 13% und dies war
gegenüber der Captopril-Gruppe nicht mehr signifikant
unterschiedlich. Gegenüber der wichtigen Gruppe
der Beta-Blocker wurde also nicht gezeigt, daß
ACE-Hemmer von den Patienten signifikant besser akzeptiert
werden. Bei einzelnen Parametern waren statistisch
signifikante Unterschiede zu sehen, so war das generelle
Wohlbefinden bei Captopril besser. Andere Parameter,
wie Schlafstörung, Lebenszufriedenheit und kognitive
Funktionen, waren aber nicht unterschiedlich. Der Parameter
sexuelle Dysfunktion stieg bei Captopril von 2,3+/-0,3
auf 2,5+/-0,3 in die negative Richtung, bei Propranolol,
dem Beta-Blocker, von 1,9+/-0,3 (also überraschenderweise
bessere Ausgangslage) auf 2,7+/-0,3. Die darauf basierende
Behauptung, daß ACE-Hemmer weniger (als Beta-Blocker)
mit Sexualfunktion interferieren, ist aufgrund dieser
ungleichen Ausgangslage mit großer Skepsis zu
betrachten. Tatsächlich ist das Auftreten von
vereinzelten Fällen von Impotenz für Beta-Blocker
beschrieben. Anderseits wurde Impotenz gerade jetzt
durch das Bundesgesundheitsamt in der BRD (Bundesgesundheitsblatt
April 1989) auch als Nebenwirkung von Enalapril in
den Beipackzettel aufgenommen.
Es ist sicherlich zu begrüßen, daß
der Begriff "Lebensqualität" in Studien
für medikamentöse Dauertherapie einbezogen
wird, da diese die Compliance des Patienten und damit
natürlich den Erfolg der Therapie wesentlich mitbestimmt.
Es ist aber nicht gerechtfertigt zu behaupten, daß
ACE-Hemmer gegenüber den gängigen Antihypertensiva
wie Diuretika, Calciumantagonisten und Beta-Blockern
hier einen verläßlich belegten und entscheidenden
Vorteil besitzen, auch wenn dies natürlich vielfach
behauptet wird. Weitere Studien sind hiefür notwendig.
Die Frage der Lebensqualität kann derzeit nicht
dazu verwendet werden, um generell zwischen einzelnen
Antihypertensiva zu entscheiden, sondern sie muß
für jede(n) Arzt/Ärztin bei Bewertung der
für den Patienten optimalen Therapie je nach dem
Profil des einzelnen Patienten eine Rolle spielen.
Verwendung (1,1a,5,6)
ACE-Hemmer sind bei Hypertonie gut wirksame Substanzen.
Während man früher diese Präparate generell
nur als Reserve bei schweren Hochdruckformen betrachten
konnte, ist heute aufgrund der längeren Erfahrung
über Risiko-Nutzen-Verhältnis dies differenzierter
zu sehen. Sie eignen sich ohne Zweifel bei resistenten
Hochdruckformen als Zusatztherapie zu Diuretika und
Calciumantagonisten, aber auch zusammen mit Beta-Blockern.
Sind sie aber auch als primäre Monotherapie bei
Hochdruck indiziert? Für Diuretika und Beta-Blocker
liegen Langzeitstudien vor, die nicht nur ihre blutdrucksenkende
Wirkung, sondern auch ihre, besonders bei einem diastolischen
Druck über 100 mm Hg, mortalitätsreduzierende
Wirkung bestätigen. Für ACE-Hemmer wird nur
angenommen, daß sie aufgrund ihrer blutdrucksenkenden
Wirkung auch auf Morbidität und Mortalität
reduzierend wirken (1). Zusätzlich (siehe Pharmainfo
1,1) liegen für Beta-Blocker überzeugende
Daten dafür vor, daß sie Reinfarkte verhindern
und auch Primärinfarkte (7) reduzieren. Eine Auswahl
der einzelnen Substanzen ist daher nach dem Patientenprofil
zu stellen. So ist bei Patienten mit Angina pectoris
eine Therapie mit Beta-Blockern vorzuziehen. Wenn andererseits
z.B. Kontraindikationen für gewisse Substanzen
vorliegen (z.B. Asthma bronchiale für Beta-Blocker,
Gicht für Diuretika, Herzinsuffizienz für
Beta-Blocker und Calciumantagonisten), können
auch ACE-Hemmer zur Primärtherapie (dies gilt
insbesondere bei der Kombination von Hochdruck mit
beginnender Herzinsuffizienz: s.u.) zweckmäßig
sein. Wenn Patienten bei Behandlung mit anderen Hochdruckmedikamenten
subjektive oder objektive Beschwerden entwickeln, kann
ein Wechsel u.a. auch auf ACE-Hemmer, sinnvoll erscheinen.
Das oft gebrauchte Argument von der Lebensqualität
ist grundsätzlich wichtig, hat aber nur bei Berücksichtigung
des Patientenprofils und tatsächlicher Therapieerfahrung
an diesem Patienten wirkliche Bedeutung. Ein genereller
Einsatz von ACE-Hemmern, sozusagen als Mittel erster
Wahl, zur Primärtherapie beim Hochdruck kann nicht
empfohlen werden (siehe auch Pharmainfo III/3: Bewertung
durch die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärztekammer).
Die belegt positive Wirkung der Beta-Blocker und auch
Diuretika auf die Morbidität, insbesondere auch
die Wirkung bei Reinfarkten dürfen nicht vergessen
werden. Auch Preisvergleiche haben, wenn keine zwingenden
medizinischen Gründe vorliegen, ihre Berechtigung.
Es gibt gute, aber noch keine endgültigen Hinweise,
daß ACE-Hemmer bei Diabetes Patienten mit Hochdruck
die Verschlechterung der Nierenfunktion verhindern
können, was für eine Bevorzugung der ACE-Hemmer
bei dieser Indikation sprechen würde (1). Eine
weitere heute interessante und wichtige Indikation
von ACE-Hemmern ist die Behandlung von Herzinsuffizienz.
Wir werden die Frage Diuretika versus Herzglykoside
versus ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz demnächst
behandeln.
Literatur:
(1) New Engl. J. Med. 319, 1517, 1988
(1a) Drugs 36, 540, 1988
(2) Arzneitelegramm 4, 34, 1987
(3) Brit. Med. J. 297, 826, 1988
(4) New Engl. J. Med. 314, 1657, 1986
(5) Arch. int. Med. 148, 1023, 1988
(6) Arzneiverordnung 1988, S.13
(7) JAMA 261, 2087, 1989
(8) Drug Ther. Bull. 1989, S.31
(9) Amer. J. Physiol. 141, 100, 1984
(10) Amer. J. Physiol. 141, 1012, 1984
Literatur:
(1) D.med.Wschr. 111, 184, 1986
(2) Adverse Drug R. Bull. 101, 372, 1983
(3) Br. Med. J. 292, 81, 1986
Risiken während der Schwangerschaft
Die folgende Zusammenstellung stützt sich auf einschlägige
Textbücher sowie auf Literatur und Informationen,
die von den einzelnen Firmen - mit sehr unterschiedlicher
Bereitwilligkeit und in unterschiedlichem Ausmaß
- zur Verfügung gestellt wurden. Fehlende Angaben
drücken daher nicht zwangsläufig absolute
Produktsicherheit aus. Es werden die wichtigsten Vertreter
der verschiedenen chemischen Substanzklassen und deren
in Österreich verwendete Handelsnamen angeführt
sowie auf Besonderheiten der Wirkungen und Nebenwirkungen
hingewiesen.
"Klassische" Antihistaminika
Bei den folgenden Substanzen stehen in Klammer die vom
Hersteller angegebenen Kontraindikationen (Ki); persönliche
Informationen oder Angaben im "Austria Codex":
geltend für SS=ganze Schwangerschaft; Tri-Trimenon;
Stp=Stillperiode; SA-Säuglingsalter; KK=Kleinkinder).
Vertreter der ältesten AH-Klasse; der Phenothiazine
(Muttersubstanz der Neuroleptika, häufige Nebenwirkungen
daher Blutdrucksenkung, Sedierung, Lethargie, Schwindel
und Veränderungen der Uterusaktivität!) werden
heute kaum noch verwendet. Im Handel sind noch Azatadin
(Bonamid Ki: SS, Stp, SA) und Cyproheptadin (Periactin
Ki: SS, KK, <2a), ein Phenothiazinabkömmling,
der früher gegen Abortus imminens eingesetzt wurde,
ohne daß ein erhöhtes Mißbildungsrisiko
beobachtet worden wäre.
Ketotifen (Zaditen Ki: SS, Stp, SA) ist eine verwandte
Substanz, die die Mediatorfreisetzung (Histamin und
Leukotriene) hemmt, und sowohl H1-Rezeptor- als auch
Ca++-antagonistisch wirkt.
Piperazinderivate werden in erster Linie zur Vorbeugung
der Reisekrankheit eingesetzt. Hydroxyzin (Atarax Ki:
SS, Stp) hat sich wegen seiner zusätzlich vorhandenen
tranquilierenden Eigenschaften auch bei chronischer
Utricaria bewährt.
Andere Vertreter dieser Gruppe sind Cyclizin Echnatol,
Fortravel alle Ki: 1. Tri) und Meclozin (in Diligan
plus Hydroxyzin und Nikotinsäure; Ki: SS, wegen
des Gehalts an Nikotinsäure auch bei Urticaria
und Pruritus!; Contravert B6 "in SS strengste
Indikationsstellung").
Aethanolamine sind ebenfalls antiemetisch, allerdings
aber auch besonders stark sedierend und antimuscarinisch
wirksam.
Diphenhydramin (Dibondrin) und Chlorphenoxamin (Systral
Ki: 1. Tri., Stp; Calcilin-A: keine Angaben zur Kl
in SS!) sind häufig verwendete "Antiallergika",
ebenso Clemastin (Tavegyl Ki: Stp), ein Abkömmling
der Aethanolamine mit stärkerer antihistaminischer
und schwächerer sedierender Wirkung.
Carbinoxamin (Rhinopront u.a. Ki: SS) und Chlorphenaminmaleat
(Ornatos, Arhinoid, Contac 700: alle in der SS nur
bei strengster Ind.!) werden in Kombination mit Sympathomimetika
als "orale Schnupfenmittel" auch zur Behandlung
infektiöser Rhinitiden eingesetzt. Diese Mittel
sind allerdings für diese Indikation skeptisch
zu beurteilen und haben daher keinen Platz in der Behandlung
von Schwangeren.
Die am häufigsten verordneten oralen AH gehören
zur Gruppe der Alkylamine. Sie sedieren schwächer
als die bisher genannten Substanzen und sind dennoch
sehr potent. Die wichtigsten Vertreter sind Pheniramin
(Avil, Aviletten), Dexchlorpheniramin (Polaramin),
Dimetinden (Fenistil) und Triprolidin (Pro-Actidil).
Dexbrompheniraminmaleat (Disophrol) wird ebenfalls als
orales Schnupfenmittel mit einem Sympathomimetikum
angewandt. Keiner genannten Substanzklasse zuzuordnen
ist Thenalidin, das in Kombination mit Kalzium (Sandosten-Kalzium)
verwendet wird (keine Angaben zur Ki in SS). Berichte
über ein erhöhtes Mißbildungsrisiko
nach Einnahme von H1-Rezeptorblockern während
der SS sind selten. Zu befürchten sind:
a) ein signifkant erhöhtes generelles Mißbildungsrisiko
für Dexbrompheniramin (Disophrol) bei Einnahme
während des 1. Trimenons (1) und
b) ein signifikant erhöhtes Risiko zur Entwicklung
von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten durch Einnahme von
Diphenhydramin (Dibondrin) (20/599 gegenüber 6/590
gesunden Kindern (2).
Die Schwierigkeit, zu einer verläßlichen
Schlußfolgerung zu kommen, wird durch die folgenden
Studien gezeigt, die im Gegensatz zur obigen Studie
(2) für Diphenhydramin keine erhöhte Mißbildungsrate
gefunden haben.
Eine Studie, die 50.282 Mutter-Kind-Paare und deren
Medikamenten-exposition überblickt, zeigt weder
für Diphenhydramin noch für Chlorpheniramin
(Polaramin und verwandte Substanzen) ein erhöhtes
Mißbildungsrisiko. Zwar gebaren Mütter,
die diese beiden Substanzen während der SS eingenommen
hatten, Kinder mit verschiedensten Mißbildungen
(des Gastrointestinaltraktes, der Augen und Ohren,
des Genitales, des Herzens, aber auch Hüftluxationen,
Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Hydrocephalus sowie Syndaktylie
u.a.), doch konnte für die einzelnen Mißbildungen
eine statistische Signifikanz nicht errechnet werden.
Möglicherweise ist dies allerdings - zumindest
bei einzelnen Fehlbildungen - auf zu kleine Fallzahlen
zurückzuführen. Ebenso nicht statistisch
signifikant erhöht war in dieser Studie die Mißbildungsrate
nach Einnahme von AH zur Behandlung der Reisekrankheit:
Meclozin (in Contravert B6, Diligan) (3% von 1014 SS),
Buclicin (5% von 62 SS) oder Hydroxycin (Atarax) (10!%
von 50 SS; kleine Fallzahl!). Diese Daten werden durch
eine doppelblind durchgeführte Studie an 100 Patientinnen
mit Schwangerschaftserbrechen, die während des
1. Trimenons Hydroxyzin (20 mg/die) erhielten, unterstützt:
auch hier fand sich keine erhöhte Rate an Mißbildungen.
In einer Untersuchung an 1.369 Schwangeren (3) waren
Neugeborene mit Mißbildungen im 1. Trimenon der
SS sogar signifikant seltener exponiert gewesen als
die Kontrollgruppe. Es wurden daber allerdings alle
(damals verwendeten) AH in Summe betrachtet und die
einzelnen Substanzen nicht für sich und auch nicht
im Hinblick auf bestimmte Mißbildungen untersucht.
Phenothiazinderivate (als Neuroleptika verwendet) waren
in einer französischen prospektiven Studie (4)
mit einem signifikant erhöhten Mißbildungsrisiko
verknüpft; eine Reihe anderer Studien fand hingegen
keine erhöhten Mißbildungsraten. Über
das Mißbildungsrisiko von Themalidin (in Sandosten-Kalzium)
konnten keine Angaben gefunden werden.
"Nicht sedierende" Antihistaminika
In den vergangenen Jahren wurde eine Reihe AH entwickelt,
die in therapeutischen Dosen die Blut/Hirnschranke
nicht überschreiten und daher nur selten sedierend
wirken (siehe Pharmainfo 1,3). Aus dieser Gruppe sind
derzeit in Österreich Terfenadin (Triludan Ki:
SS, Stp) und Astemizol (Hismanal Ki: SS) erhältlich.
Über die Verwendung von Astemizol während
der Schwangerschaft erhielt die Herstellerfirma in
63 Fällen Nachricht (Einnahmedauer 3-270! Tage)
- 38 Frauen brachten gesunde Kinder zur Welt, 23 Frauen
gaben keine weitere Mitteilung, woraus ein Ausbleiben
von Komplikationen geschlossen wird, und in zwei Fällen
kam es in der 13. bzw. 14. SS-Woche zu einem Spontanabort
ohne erkenntlichen Zusammenhang mit der Einnahme von
Astemizol. Über schädigende Einflüsse
von Terfenadin auf Feten, Neugeborene oder Säuglinge
wurden keine Daten vorgelegt.
Wegen der geringen Liquorgängigkeit beider Präparate
dürfte ihr Einsatz während der Schwangerschaft
und Stillperiode mit einem geringen Nebenwirkungsrisiko
behaftet sein; dennoch wird aus juristischen Gründen
von beiden Herstellerfirmen von einem Einsatz während
der SS und Stillperiode abgeraten.
Dinatriumcromoglycicum
Diese Substanz wirkt nicht als H1-Rezeptorenblocker,
sondern verhindert durch Stabilisierung der Mastzellmembran
die Ausschüttung von Mediatoren aus der Mastzelle.
Sie ist seit Jahren als Asthmatherapeuticum bewährt
(Intal) und steht neuerdings auch zur lokalen Verwendung
an Auge und Ohr zur Verfügung (Lomusol Ki: 1.
Tri).
Schädigende Einflüsse auf Feten, Neugeborene
oder Säuglinge sind bisher weder beschrieben,
noch aufgrund von Tierversuchen oder aufgrund der pharmakokinetischen
Eigenschaften (Resorption nach nasaler Anwendung: 1,4
- 7,3%; Plasmahalbwertszeit 4 min!) wahrscheinlich.
Anwendungen während der Schwangerschaft
Insgesamt gibt es also wenig gesichertes Wissen über
erhöhte Mißbildungsraten unter AH-Einnahme
und das Vorhandene ist zum Teil widersprüchlich;
völlig unbedenklich scheinen AH als Gruppe allerdings
nicht zu sein. Es ist daher auch nicht verwunderlich,
daß von den verschiedenen Herstellern unterschiedliche
Warnhinweise gegeben werden, auch wenn Präparate
der selben Substanzklasse angehören. Dies ist
in erster Linie darauf zurückzuführen, daß
viele Substanzen schon seit vielen Jahren im Handel
sind, ohne daß die Hersteller- oder Vertriebsfirmen
angehalten waren, zur Sicherheit der Präparate
während der Schwangerschaft und Stillperiode Stellung
zu nehmen. Produkte, die nach Inkrafttreten des neuen
Arzneimittelgesetzes auf den österreichischen
Markt gekommen sind, sind wesentlich vorsichtiger deklariert,
obwohl bei den meisten Produkten ein gesteigertes Risiko
nicht erkennbar ist. Widersprüchlich sind leider
auch die Angaben in verschiedenen pharmakologischen
Textbüchern, sogar solchen, die sich speziell
mit der "Pharmakologie der Schwangerschaft"
beschäftigen. Dort werden AH gar nicht behandelt
oder von "weitgehend unbedenklich" bis "bedenklich"
eingestuft.
Risiken während der Stillperiode und im Säuglingsalter
In einem einzelnen Fallbericht wird die Einnahme von
Clemastin (Tavegyl) während der Stillperiode als
Ursache von Symptomen (Reizbarkeit, Schläfrigkeit,
Nackensteifigkeit und schrille Schreie 12 Stunden nach
Beginn der Einnahme durch die Mutter) eines 10 Wochen
alten Säuglings verantwortlich gemacht; allerdings
nahm die Patientin als Dauertherapie wegen einer Epilepsie
Phenytoin und Carbazepin, so daß möglicherweise
auch nur die Kombination für die Symptomauslösung
verantwortlich war.
Die "American Academy of Pediatrics" warnt
aufgrund dieses Fallberichtes allerdings vor der Anwendung
von Clemastin während der Stillperiode, bezeichnet
hingegen Diphenhydramin (+Verwandte) als mit dem Stillen
vereinbar.
In einem Fallbericht wurden das Auftreten von Diarrhoen,
verbunden mit starkem Zittern bei einem Säugling
nach Absetzen von Diphenhydramin bei der Mutter als
Entzugssymptome interpretiert. Auf jeden Fall ist bei
Säuglingen wegen der Unreife der Leber die Empfindlichkeit
gegenüber AH stark gesteigert und Frequenz und
Schwere der Nebenwirkungen beträchtlich größer
als bei Erwachsenen! Die gesteigerte Empfindlichkeit
nimmt mit zunehmender Leberreife bei älteren Kindern
ab.
Häufigste Symptome bei Säuglingen und Kleinkindern
sind vorwiegend atropinähnlich (antimuscarinisch):
erweiterte Pupillen, trockener Mund, Rötungen
der Haut, psychomotorische Störungen, Halluzinationen
und tonisch/klonische Krämpfe. Obwohl diesbezügliche
Daten fehlen, sind ähnliche Nebenwirkungen auf
den Fetus anzunehmen, da H1-Rezeptorblocker die Placenta
passieren.
Zusammenfassung
Antihistaminika sollen - so wie die meisten anderen
Medikamente auch - während Schwangerschaft und
Stillperiode nur nach strenger Indikationsstellung
verabreicht werden.
Bei allergischer Rhinitis/Konjunctivitis sind Expositionsprophylaxe
und lokale Behandlung anzustreben. Gegen die notwendige
kurzfristige systemische Anwendung von H1-Antagonisten
bei Urticaria oder anderen anaphylaktischen Reaktionen
bestehen keine Bedenken, allerdings sollte vor allem
in der Frühschwangerschaft wegen des wahrscheinlich
doch erhöhten Risikos von Lippen-Kiefer-Gaumenspalten
auf Diphenhydramin (Dibondrin), sowie in Anbetracht
besserer Alternativen auf Phenothiazinderivate generell
verzichtet werden. Dexbrompheniramin (im Disophrol)
muß als kontraindiziert gelten.
Bei stillenden Müttern ist die systemische Verabreichung
besonders kritisch zu überlegen, im Falle der
Anwendung genau auf Nebenwirkungen beim Säugling
zu achten sowie im Verdachtsfall das Präparat
sofort abzusetzen.
Vorübergehendes Abpumpen der Milch oder Abstillen
sind zu überlegen.
Literatur:
(1) Birth defects and Drugs in Pregnancy 1977, 323
(2) Lancet 1974, 1, 407
(3) Brit. Med. J. 1971, 523
(4) Teratology 1976, 15, 57
Fischer-Colbrie@uibk.ac.at