MITGLIED DER INTERNATIONALEN SOCIETY OF DRUG BULLETINS (ISDB)
Medikamente zur Asthmatherapie
Corticosteroide
Corticosteroide bilden heute die Basis der Langzeittherapie
des Asthma. Sie unterdrücken die Mediatorsekretion
von Makrophagen und Eosinophilen (nicht aber von Mastzellen),
verhindern die Einwanderung von Entzündungszellen
in die Bronchialschleimhaut, vermindern die gesteigerte
Gefäßpermeabilität und wirken der Down-Regulation
der Beta-2-Rezeptoren an der Bronchialmuskulatur entgegen.
Corticosteroide zeigen beim akuten Anfall keine Sofortwirkung.
Ihre Rolle in der Asthmatherapie besteht in der Unterdrückung
der chronischen Entzündungsreaktion in den Atemwegen.
Die bevorzugte Art der Verabreichung ist die lokale
Gabe durch Inhalation. Substanzen wie Beclomethason-Dipropionat
(Becotide Dosieraerosol, Becotide zur Trockeninhalation)
und Budesonid (Pulmicort) haben eine ausgeprägte
lokale Wirkung bei minimaler Resorption. Eine zwölfstündige
Gabe ist bei den meisten Patienten ebenso wirksam wie
eine sechsstündige (1).
Bei Dosen unter 400 mg/Tag sind Nebenwirkungen selten.
Es ist wichtig, dem Patienten klarzumachen, daß
diese Verabreichungsform bezüglich der Nebenwirkungen
völlig anders zu bewerten ist als eine orale "Cortisondauertherapie".
Bei höherer Dosierung wird das Auftreten oraler
Soorinfektionen und von Heiserkeit beobachtet. Inhalationshilfen
(Volumatic, Nebulator) verbessern nicht nur die Bioverfügbarkeit,
sondern senken auch die Nebenwirkungsrate und sind
bei Tagesdosen von 800 mg und darüber indiziert.
Eine systemische Wirkung inhalierter Steroide wird
bei Erwachsenen erst bei Tagesdosen von 1,6 bis 2,0
mg beobachtet.
Eine systemische Gabe von Corticosteroiden ist im akuten
schweren Asthmaanfall (zusätzlich zu anderen Medikamenten,
da eine Cortisonwirkung nicht sofort eintritt), als
Kurzzeittherapie nach akuter Exazerbation und in Einzelfällen
(unter 1% aller Fälle) als Dauertherapie indiziert.
Beim akuten schweren Asthmaanfall erfolgt üblicherweise
eine intravenöse Steroidgabe (2,3). Nach einem
Anfall oder im Rahmen einer infektinduzierten Exazerbation
ist eine ca. zweiwöchige Therapie mit 20 bis 40
mg Prednisolonäquivalent pro Tag angezeigt. Gelegentlich
ist neben der morgendlichen noch eine abendliche Dosis
erforderlich, die ein Drittel der Tagesdosis betragen
sollte. Bei derartig kurzer Anwendung wird keine Suppression
der Nebennierenrinde beobachtet, und ein Ausschleichen
ist daher nicht erforderlich. Bei Notwendigkeit (siehe
unten) einer Dauertherapie mit oralen Steroiden sollte
die Gabe als morgendliche Einzeldosis erfolgen. Die
inhalative Steroidabgabe muß fortgesetzt werden.
Die Nebenwirkungen einer systemischen Dauertherapie
mit Corticosteroiden sind bekannt (Osteoporose, Femurkopfnekrosen,
Magen-/Duodenalulzera, Gewichtszunahme und Umverteilung
der Fettdepots, Hypertonie, Diabetes mellitus, Hautatrophie,
Katarakt, Myopathie, Steroidpsychose). Von einer monatlichen
intramuskulären Verabreichung von Triamcinolonazetonid
(Volon) wurde wegen häufiger Nebenwirkungen üblicherweise
abgeraten (1), doch zeigt eine neuere Studie therapeutische
Vorteile dieser Behandlung bei besonders schweren Verlaufsformen
(4).
Mastzellendegranulationshemmer
Dinatriumcromoglicat (DNCG; Intal) gehört - wie
die topischen Corticosteroide - zu den entzündungshemmenden
Substanzen und besitzt keine Sofortwirkung im akuten
Anfall. Die entzündungshemmende Potenz ist geringer
als jene der Steroide. Es kommt zu einer Hemmung der
Mediatorsekretion durch Mastzellen, möglicherweise
auch durch Makrophagen oder Eosinophile. Nach Inhalation
von DNCG wird die Reaktion auf Allergenkontakt, körperliche
Anstrengung, Kaltluftinhalation und Reizgasexposition
gehemmt.
Klinisch ist das Präparat bei exogen-allergischem
Asthma und beim anstrengungsinduzierten Asthma am besten
wirksam, jedoch profitiert ein Teil der Patienten mit
intrinsischem Asthma. DNCG ist nur in inhalativer Form
wirksam. Ursprünglich wurde eine Pulverpräparation
angeboten, jetzt sind auch eine Inhalationslösung
sowie ein Dosieraerosol (Ditec, leider nur als Kombinationspräparat
mit Betamimetikum: siehe unten) erhältlich. Wegen
der kurzen Wirkdauer müssen alle Präparationen
viermal täglich angewandt werden; als Alternative
wird auch die gezielte prophylaktische Gabe (vor Allergenkontakt,
vor dem Sport) empfohlen. Nebenwirkungen sind - mit
Ausnahme eines Reizgefühls im Hals nach Pulverinhalation
- nicht bekannt.
Ketotifen (Zaditen) ist ein Histamin-H1-Antagonist,
verhindert die Freisetzung von Leukotrienen in vitro
und wirkt als PAF-Antagonist. Die klinische Wirksamkeit
ist umstritten (1). Als einzige Nebenwirkung wird Müdigkeit
beschrieben. Nedocromil (Tilade) hat eine protektive
Wirkung gegen Histamin- und allergen-induzierte Bronchokonstriktion
(5) und unterdrückt die allergische Spätreaktion.
Nedocromil kann möglicherweise den Bedarf an inhalativen
Steroiden herabsetzen, was von Nutzen sein kann, wenn
hohe Dosen dieser Substanzen notwendig sind oder sie
zu lokalen Nebenwirkungen führen. Die Gabe erfolgt
als Dosieraerosol. Nebenwirkungen sind selten und umfassen
Kopfschmerzen, Übelkeit und Benommenheit.
Beta-2-Sympathomimetika
Beta-2-Sympathomimetika sind die wirksamsten derzeit
erhältlichen Bronchodilatatoren. Die Wirkung erfolgt
über Stimulation von ß2-Rezeptoren an der
glatten Bronchomuskulatur. Die Wirkung wird durch Hemmung
der Acetylcholinfreisetzung von postganglionären
cholinergen Neuronen verstärkt. Mastzellen besitzen
ebenfalls ß2-Rezeptoren; ihre Stimulation durch
ß2-Agonisten wirkt durch Hemmung der Mediatorsekretion
auch entzündungshemmend. ß2-Stimulantien
führen weiters zu einer Beschleunigung der Zilienschlagfrequenz
und zu einer Reduktion der Schleimproduktion. Klinisch
zeigen ß2-Stimulantien einen raschen Wirkungseintritt
bei akuten Anfällen und können auch prophylaktisch
eingesetzt werden. Die Spätreaktion und der Grad
der bronchialen Hyperreaktivität werden nicht
beeinflußt, wahrscheinlich deshalb, weil Mekrophagen
und Eosinophile nicht gehemmt werden.
Die optimale Wirkung wird bei inhalativer Gabe als Dosieraerosol,
Pulverinhalation oder mittels Inhalationslösung
entfaltet. Die meisten derzeit im Handel befindlichen
Präparate (Terbutalin: Bricanyl; Fenoterol: Berotec;
Salbutamol: Sultanol; Hexoprenalin: Ipradol), haben
eine Wirkungsdauer von 3 bis 6 Stunden und müssen
daher zumindest viermal täglich angewandt werden,
um eine zirkadiane protektive Wirkung erzielen zu können.
Naturgemäß hält die Wirkung nicht über
die ganze Nacht bis in die früheren Morgenstunden,
und gerade dann treten beim Asthmatiker häufig
Atemnotattacken auf. Aus dieser Überlegung heraus
wurden langwirksame Präparationen inhalativer
ß2-Stimulantien entwickelt (Salmeterol, Formoterol),
die eine Wirkdauer von 12 Stunden besitzen und deren
antiinflammatorische Aktivität wesentlich ausgeprägter
als jene der herkömmlichen ß2-Stimulantien
sein soll (6). Diese Eigenschaften dürften die
bevorzugte Verwendung dieser Präparate durch die
Patienten erklären (6). Andererseits läßt
jedoch die erst kürzlich beschriebene Beobachtung,
daß eine Dauerbehandlung mit ß2-Mimetika
zu schlechteren klinischen und lungenfunktionellen
Langzeitergebnissen führt als eine Gabe "bei
Bedarf" (7), zur Zurückhaltung in der Bewertung
dieser Präparate mahnen. Auch erscheint es unwahrscheinlich,
daß die langwirksamen ß-Agonisten für
die Selbstbehandlung leichter Atemnotanfälle empfohlen
werden können, so wie dies für die kurz wirksamen
Präparate der Fall ist.
Wenn eine inhalative Gabe nicht praktizierbar ist (etwa
bei hochgradiger Atemwegsobstruktion während eines
schweren Anfalls oder bei Fehlen eines Inhalationsgerätes
oder einer Inhalationshilfe), muß auf die parenterale
Gabe zurückgegriffen werden (z.B. Terbutalin:
Bricanyl subkutan oder als Infusion). Nebenwirkungen
wie Tachykardie, Rhythmusstörungen und Tremor
treten bei parenteraler Gabe häufiger auf als
bei Inhalation, dasselbe gilt für die (ohnehin
wenig wirksame und daher meist unzweckmäßige)
orale Gabe in Form von Retardpräparaten (Bremax,
Bricanyl Tbl., Bricanyl duriles retard, Spiropent,
Alupent Tbl., Ipradol Tbl., Sultanol Tbl.), die ihren
Platz lediglich in der Prophylaxe nächtlicher
Anfälle haben (siehe unten).
In der letzten Zeit wurde die Frage vermehrt diskutiert,
ob die unkontrollierte Verwendung von inahaltiven ß2-Sympathomimetika
zu therapiebedingten Todesfällen führen kann
(8,9). Dies könnte durch das Auslösen von
Herzrhythmusstörungen und/oder Hypokaliämien
bedingt sein (8). Das höchste Risiko wurde bei
der Verwendung von Fenoterol (Berotec) berichtet (8),
wobei diese noch umstrittene Beobachtung möglicherweise
auf die Verwendung einer höheren Dosis bei dieser
Substanz zurückzuführen ist. Auf jeden Fall
darf nicht außer Acht gelassen werden, daß
alle diese Substanzen trotz einer gewissen ß2-Selektivität
auch auf das Herz und den Kaliumstoffwechsel wirken
können und eine zu freizügige und unkontrollierte
Dosierung vermieden werden muß. Die älteren
ß2-Stimulantien ohne ß2-spezifische Wirkung
(Orciprenalin: Alupent, Isoprenalin: Medihaler-iso-Spray)
sollten überhaupt nicht mehr verwendet werden.
Parasympatholytika
Ipratropiumbromid (Atrovent) ist die einzige anticholinerge
Substanz, die in therapeutisch anwendbaren Dosen eine
Dilatation der Bronchialmuskulatur bewirkt. Ipratropiumbromid
wirkt als kompetitiver Antagonist an den muskarinartigen
Azetylcholinrezeptoren an der glatten Bronchialmuskulatur,
wodurch der von vagalen efferenten Fasern aufrechterhaltene
Tonus gehemmt wird. Die bronchodilatatorische Wirkung
ist schwächer als jene der ß2-Mimetika,
der Wirkungseintritt erfolgt langsamer und es besteht
keine Wirkung auf die Mediatorsekretion, durch Enzündungszellen.
Klinisch ist Ipratropiumbromid am besten bei älteren
Patienten wirksam, die an chronischer Bronchitis und
Lungenemphysem mit reversibler Komponente der Atemwegsobstruktion
leiden. Es eignet sich auch als Ausweichpräparat,
wenn ß-Mimetika wegen kardialer Nebenwirkungen
kontraindiziert sind. Die Verabreichung erfolgt als
Dosieraerosol (Atrovent). Nur wenn die Einzelsubstanzen
nicht ausreichend wirksam sind, kann eine Kombination
mit einem ß-Mimetikum verwendet werden (Berodual,
Berodualin). Nebenwirkungen sind sehr selten und meist
durch stabilisierende Zusätze in den Aerosolpräparaten
und Inhalationslösungen bedingt.
Methylxantine
Methylxanthine, insbesondere Theophyllin, sind weniger
stark bronchodilatatorisch wirksam als ß-Mimetika.
Die Wirkung erfolgt hauptsächlich über einen
Antagonismus an Adenosinrezeptoren, eine Hemmung der
intrazellulären Calciumfreisetzung und eine Stimulation
der Katecholaminfreisetzung. Ein gewisser antiinflammatorischer
Effekt wird vermutet, da die allergische Spätreaktion
gehemmt werden kann.
In der Basistherapie beschränkt sich die Rolle
auf die Prophylaxe nächtlicher Attacken durch
Gabe von retardierenden oralen Präparationen (Aerodyne
ret, Afonilum ret, Euphyllin retard, Theospirex ret,
Mundiphyllin ret, Pulmidur ret, Unifyl ret) vorzugsweise
als abendliche Dosis. In der Therapie des akuten Asthmaanfalles
haben sich die injizierbaren Präparationen Aminophyllin
(Euphyllin) und Theophyllin-Glycinat (Theospirex) trotz
der vergleichsweise schwachen bronchodilatatorischen
Wirkung bewährt, möglicherweise wegen des
zusätzlichen kontraktilitätssteigernden Effekts
auf die Atemmuskulatur. Bei Herzinsuffizienz, chronischer
Lebererkrankung, Virusinfekten oder gleichzeitiger
Gabe von Erythromycin, Ciprofloxacin und Cimetidin
ist die Dosis zu reduzieren, bei Rauchern und bei gleichzeitiger
Verabreichung von enzyminduzierenden Pharmaka (Barbiturate,
Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) ist eine höhere
Dosis erforderlich. Häufige Nebenwirkungen sind
Magenschmerzen, Übelkeit, Herzrhythmusstörungen,
Kopfschmerzen und gelegentlich epileptische Anfälle.
Wegen der eher schwach antiasthmatischen Wirkung, der
häufigen Nebenwirkung und der komplexen Pharmakokinetik
ist Theophyllin den heute empfohlenen Mitteln, nämlich
Steroiden und Betamimetika, weit unterlegen. Dennoch
werden in unseren Breiten Theophyllinpräparate
noch immer häufig anstelle wirksamer Asthmamedikamente
verwendet.
Mukolytika
Bromhexin (Bisolvon, Bisolvotin) und Ambroxol (Mucosolvan)
werden als Expektorantien und Mukolytika angeboten.
Kontrollierte Studien haben die Wirksamkeit dieser
Substanzen nicht beweisen können (5). Eine subjektive
Besserung ist nicht immer mit einer spirometrisch faßbaren
Besserung verbunden, und Erniedrigung der Sputumviskosität
korreliert ebenfalls nicht regelmäßig mit
subjektiver oder objektiver Besserung.
In jüngster Vergangenheit kamen orale Präparationen
von N-Acetyl-Cystein auf den Markt (Aeromuc, Pulmovent,
Acedyn-Granulat, Cimexyl-Granulat, Mucret ret Tbl.).
Die mukolytische Wirkung beruht auf der Fähigkeit,
Disulfidbrücken zwischen den Glykoproteinketten
im Schleim zu spalten. Bei Patienten mit chronischer
Bronchitis kommt es zu leichterem Aushusten und zu
grenzwertig signifikanten Besserungen der Lungenfunktion
(5). N-Acetyl-Cystein scheint demnach den anderen mukolytischen
Substanzen überlegen zu sein. Nebenwirkungen sind
selten, doch können Übelkeit, Benommenheit,
Rhinorrhö, Schüttelfrost, Bronchospasmus
und Fieber auftreten. Für eine endgültige
Bewertung in der Therapie des Asthma bronchiale sind
jedoch noch mehr kontrollierte Langzeitstudien erforderlich.
Insbesondere die Auslösung von Bronchospasmen
durch diese Substanz erscheint problematisch. Eine
inhalative Gabe (Mucomyst) ist bei Asthmatikern auf
jeden Fall nicht zweckmäßig.
Mischpräparate
Der Austria-Codex enthält eine große Anzahl
an Mischpräparaten aus Sympathomimetika (z.B.
Ephedrin), Mucolytica, Papaverin, Theophyllin, Atropin
bzw. Belladonna und Barbituraten (Asthma-Hilfe Dr.
Weber, Asthma 23D, Broncho-Euphyllin, Bronchovydrin,
Brondiletten, Ambredin, Asthma-Bisolvon, Asthma-Efeum,
Asthma-Frenon, Asthma-Longoral, Bellasthman, Dexa-Bronchisan,
Bronchisan, Marax, Mucospas, Perphyllon, Perspiran
protahiert, Snap-Tbl., Prospirol, Spirbon). Eine individuelle
Dosierung der Einzelkomponenten, wie sie für eine
rationale Therapie unumgänglich ist, wird durch
diese Präparationen unmöglich.
Außerdem sind einige der verwendeten Komponenten
nicht von gesichertem Wert oder gar kontraindiziert.
So kann ein Barbituratzusatz zu mißbräuchlichem
Dauergebrauch führen; Papaverin sollte laut Deutschem
Bundesgesundheitsamt (BgBl, S.1406,1990) überhaupt
nicht mehr verwendet werden. Orales Ephedrin und Atropin
haben in therapeutischer Dosierung zahlreiche Nebenwirkungen.
Die Verschreibung derartiger Mischpräparate in
der Asthmatherapie muß daher als obsolet betrachtet
werden.
Die starre Kombination von ß2-Mimetika mit inhalativen
Steroiden (Ventide Dosieraerosol) oder DNCG (Ditec)
erscheint wenig zweckmäßig.
Asthma als Medikamentennebenwirkung
Bei Asthmatikern sind Betablocker (auch sogenannte kardioselektive)
kontraindiziert, da sie Asthmaanfälle auslösen
können; dies gilt auch für die topische Anwendung
zur Glaukomtherapie.
Bei Patienten mit "Aspirinintoleranz" können
die meisten nichtsteroidalen Analgetika/Antiphlogistika
auch in niedrigsten Dosen schwere Asthmaanfälle
auslösen. Am besten eignet sich noch Paracetamol
als Alternative (siehe Pharmainformation II/1,1987).
Im Rahmen von anaphylaktischen Reaktionen (z.B. auf
jodhaltige Kontrastmittel oder bei Hyposensibilisierungsbehandlung)
können schwere bronchospastische Reaktionen auftreten,
wobei die Primärtherapie in der langsamen intravenösen
Gabe von Adrenalin (Suprarenin) und einer hochdosierten
Steroidgabe besteht.
Vorgehen in der Praxis
Die wichtigsten Asthmatherapeutika sind als inhalative
und systemische Präparationen erhältlich.
Wann immer möglich, sollte der inhalativen Applikation
wegen der besseren Wirkung und der geringeren systemischen
Nebenwirkungen der Vorzug gegeben werden. Die verbreitetste
Form der Inhalationstherapie ist das Dosieraerosol,
dessen richtige Anwendung mit dem Patienten geübt
und überprüft werden muß. Manche Patienten
können die Technik jedoch nicht erlernen, in diesem
Fall ist die Verwendung der (umweltfreundlicheren)
Pulverkapseln anzuraten. Der Nachteil dieser Präparation
liegt darin, daß eine gewisse inspiratorische
Kraft notwendig ist, um den Mechanismus in Gang zu
setzen. Schließlich besteht die Möglichkeit
der Inhalation über einen elektrisch betriebenen
Kompressor oder Ultraschallvernebler. Die Wirksamkeit
ist der der Aerosole vergleichbar (eine korrekte Aerosol-Technik
vorausgesetzt).
Ausgehend von der Vorstellung, daß das Krankheitsbild
"Asthma" seinen Ausgang von einer chronischen
Entzündung der Bronchien nimmt, bilden heute antiinflammatorisch
wirksame Medikamente die Grundlage der Asthmatherapie.
Jeder Asthmatiker, der mehr als einmal täglich
Atemnotanfälle hat, sollte als Basistherapie ein
inhalatives Steroid erhalten (10). In wenigen Fällen
(rein allergisch ausgelöstes Asthma, Anstrengungsasthma)
kann beim Erwachsenen eine prophylaktische Therapie
mit DNCG (Intal) oder Nedocromil (Tilade) ausreichend
sein. Trotz Steroidtherapie auftretende milde Atemnotanfälle
sollten vom Patienten selbst möglichst frühzeitig
mit inhalativen ß-Mimetika behandelt werden.
Diese Therapie (inhalatives Steroid und bei Bedarf
Betamimetika) ist beim Großteil der Patienten
erfolgreich. Der ß-Mimetika-Verbrauch ist dabei
ein gutes Maß für die Schwere des Asthma.
Bei Steigerung des ß-Mimetika-Bedarfs ist eine
Intensivierung der Basistherapie (Erhöhung der
Steroiddosis) notwendig. Eine Dauertherapie mit Betamimetika
wird heute nur bei schweren Verlaufsformen zusammen
mit einer hochdosierten Steroid-Dauertherapie (inhalativ/oral)
als indiziert angesehen.
Ein spezielles Problem stellt die Behandlung nächtlicher
und frühmorgendlicher Atemnotanfälle dar.
Bisher wurde die abendliche Gabe einer Theophyllin-Retardpräparation
oder eines langwirksamen oralen ß-Mimetikums
empfohlen. Heute wird hier eine Hauptindikation für
langwirksame inhalative ß-Mimetika gesehen, wobei
erste Studien eine gute klinische Wirksamkeit erwarten
lassen (6).
Bei besonders schwer behandelbaren Formen mit häufigen
und unvorhersehbaren Anfällen kann eine Dauerbehandlung
mit oralen Steroiden notwendig werden. Die Dosis sollte
durch volles Ausschöpfen der inhalativen Therapie
möglichst niedrig gehalten werden. Der Patient
muß wissen, wann er die Steroiddosis kurzzeitig
erhöhen muß (steigende Anfallsfrequenz,
schlechtere Wirkung vom ß-Mimetika, Infekte).
Bei manchen Patienten kann die hochdosierte i.m. Gabe
eines Triamcinolon-Depotpräparates wirksamer sein
als eine orale Dauertherapie, jedoch sind Nebenwirkungen
bei dieser Therapieform häufiger (4). Besonders
kooperative Patienten bzw. deren Angehörige können
die Selbstinjektion von Terbutalin oder Theophyllin-Präparaten
erlernen. Neben der medikamentösen Asthmatherapie
stehen allgemeine Maßnahmen - Meidung inhalativer
Noxen, besonders des Rauchens, Allergenkarenz und die
Hyposensibilisierung - die hier nicht im Detail besprochen
werden können, im Vordergrund.
Mit den heute verfügbaren Medikamenten kann bei
einem Großteil der Asthmatiker Beschwerdefreiheit
erzielt werden. Der Therapieerfolg wird aber nicht
nur durch die pharmakologische Wirkung der Einzelsubstanzen
bestimmt, sondern auch durch die Zuwendung und Information
durch den Arzt und die Mitarbeit des Patienten.
Literatur:
(1) N. Engl. J. Med. 321, 1517, 1989
(2) N. Engl. J. Med. 314, 150, 1986
(3) Ann. intern. Med. 112, 822,1 990
(4) N. Engl. J. Med. 324, 585, 1991
(5) Cherniack RM, Drugs for the Respiratory System,
Grune & Stratton Inc. 1986, S.54f
(6) Eur. Resp. J. 4, 218, 1991
(7) Lancet 336, 1391, 990
(8) Lancet 336, 1396, 1990
(9) Thorax 46, 105, 1991
(10) Br. Med. J. 301, 651, 1990
Literatur:
(1) Drugs 36, 652,1 988
(2) Scand. J. Gastroenterol. 24, suppl.165, 1, 1989
(3) Arzneitelegramm 1990, S.36
(4) Drug & Therap. Bull. 28, 89, 1990
Fischer-Colbrie@uibk.ac.at