PHARMAINFORMATION
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Begründet von der Ärztekammer für Tirol im Jahre 1986 unter Präsident OMR Dr.J.M. Kapferer.
Verleger, Medieninhaber: Verlag der Österreichischen Ärztekammer, 1010 Wien, Weihburggasse 10-12.
Herausgeber: Univ.-Prof.Dr.G. Bauer (Neurologie), Univ.-Prof. Dr.G.Schuler (Dermatologie) und Univ.-Prof. DDr.H.Winkler (Pharmakologie): Medizinische Fakultät der Universität Innsbruck; Univ.-Prof.Dr.H.Huber (Innere Medizin): Medizinische Fakultät der Universität Wien, Univ.-Doz.Dr.H.Drexel (Innere Medizin), Universität Zürich..
Für den Inhalt verantwortlich und Korrespondenzadresse: Univ.-Prof. DDr. Hans Winkler, Institut für Pharmakologie, Peter-Mayr-Straße 1a, A-6020 Innsbruck.
Druck: OffsetBuchdruckGassler, Anton-Melzer-Straße 7, 6020 Innsbruck
Erscheint vierteljährlich (März, Juni, September, Dezember). Auflage: 15.000.
MITGLIED DER INTERNATIONALEN SOCIETY OF DRUG BULLETINS (ISDB)
Jahrgang 8, Nummer 3, Innsbruck, September 1993
INHALT
Neues zur Migräne-Therapie
Wir haben in der Pharmainformation VII/2/92 über die heutige
Vorgangsweise bei Migränetherapie berichtet und damals bereits
angekündigt, daß mit Sumatriptan eine neue, interessante Substanz
auf den Markt kommen wird, die nun in Österreich als Imigran und
Sumatriptan bereits registriert wurde. Die Entwicklung dieser Substanz
basiert auf der Differenzierung der Serotoninwirkung auf verschiedene
Rezeptoren. Andere Erfolge in dieser Richtung waren Ondansetron
(Zofran), das die 5-HT-3-Rezeptoren spezifisch antagonisiert und als
Antiemetikum wirksam ist (siehe Pharmainfo VI/4/1991) und Buspiron
(Buspar), das auf 5-HT-IA Rezeptoren wirkt und als Tranquilizer
verwendet wird (siehe Pharmainfo IV/2/1989).
Sumatriptan (Imigran, Sumatriptan)
Diese Substanz wirkt agonistisch auf eine Untergruppe der
Serotonin-Rezeptoren und zwar wahrscheinlich auf den 5-HT-1-D-Rezeptor.
Über diesen Angriffspunkt soll es im Bereich des Kopfes zur Verengung von
Gefäßen und zur Verhinderung von Extravasation kommen (1, 2). Man
nimmt an, daß über diese Effekte eine Wirkung beim akuten
Migräneanfall verständlich wird, wo ja eine
Gefäßerweiterung mit Extravasation (siehe Pharmainfo VII/2/1992) den
Kopfschmerz auslösen dürfte.
Es liegen mehrere Doppelblindstudien vor, die die Wirkung von Sumatriptan
sowohl bei subcutaner Injektion, als auch bei oraler Gabe belegen. Zwei
große Studien mit über 1600 Patienten untersuchten den Effekt von 6
mg Sumatriptan subcutan (3, 4). Nach einer Stunde war der Kopfschmerz bereits
bei über 70% der Patienten verschwunden, oder deutlich gebessert (Placebo
über 20%), nach zwei Stunden bei über 80% (versus ca. 35% bei
Placebo). Eine zweite Injektion nach einer Stunde brachte keinen
zusätzlichen signifikanten Effekt (3). Auffällig war, daß nach
24 Stunden bei 38% (3) der Kopfschmerz wieder auftrat, bzw. bei 61% (4)
zusätzliche (rescue medication) analgetische Mittel genommen wurden.
Da die Bioverfügbarkeit von Sumatriptan nur 14% beträgt (1), sind
für die orale Therapie entsprechend höhere Dosen notwendig.
Größere Studien belegen die Wirksamkeit von 100 mg oral. In einer
Multicenter-Studie (3) mit 1130 Patienten führte diese Dosis bei 67% zu
einer Verbesserung der Kopfschmerzen nach zwei Stunden (Placebo 27%).
Zusätzlich zum Kopfschmerz wurden auch das Erbrechen und die Photophobie
signifikant verbessert. Leider wurde offensichtlich die Schmerzfreiheit nach 24
Stunden nicht überprüft. Diese Frage wurde in einer zweiten Studie an
149 Patienten behandelt (6). Nach 2 Stunden zeigten in dieser Studie nur (vgl.
oben) 50% eine Verbesserung des Kopfschmerzes (Placebo 19%), nur 26% waren
überhaupt schmerzfrei. Nach 4 Stunden war die Verbesserung auf 75%
gestiegen, das dürfte aber darauf zurückzuführen sein, daß
immerhin 59% eine zweite Dosis Sumatriptan nach zwei Stunden genommen hatten.
Nach 24 Stunden war der Kopfschmerz bei vielen wieder zurückgekehrt und
zwar bei 48% der Placebo-Gruppe und bei 42% der Sumatriptan-Gruppe. Leider
konnte keine Bewertung erfolgen (zu kleine Zahl), ob eine dritte Dosis
Sumatriptan hier wirkte. Auf jeden Fall dürfte die kurze Halbwertszeit von
Sumatriptan (zwei Stunden) ein Problem darstellen, und es fehlen noch
größere Studien, die zeigen, wie dieses Problem überwunden
werden kann. Vorläufige Daten sprechen aber dafür, daß eine
zweite Injektion den aufgetretenen Schmerz wieder beeinflußt (7).
Wie ist nun Sumatriptan im Vergleich mit den etablierten Therapien zu
bewerten? Eine Vergleichsstudie mit 900 mg oralem Aspirin plus 10 mg
oral Metoclopramid wurde an 382 Patienten durchgeführt (8). Nach 2
Stunden hatten 56% der Sumatriptan-Gruppe und 45% der Aspirin-Gruppe eine
deutliche Besserung, wobei der Unterschied nicht signifikant war. Innerhalb von
8 Stunden kam es bei 42% der Sumatriptan-Patienten und bei 33% der
Aspirin-Patienten zu Wiederauftreten des Schmerzes. Begleitsymptome wie Nausea,
Erbrechen und Photophobie wurden durch beide Behandlungen ähnlich gesenkt.
Nebenwirkungsberichte waren bei Sumatriptan häufiger (42% versus 29%) und
5 Patienten von 175 aus der Sumatriptan-Gruppe schieden wegen Nebenwirkungen
aus der Studie aus. Wenn die Patienten innerhalb von 3 Monaten wieder eine
Attacke hatten, dann zeigte sich Sumatriptan bei diesen Attacken als
signifikant wirksamer als Aspirin. Im gesamten gesehen, dürfte Sumatriptan
möglicherweise gegen eine Aspirin/Antiemetika Verabreichung etwas
überlegen sein, weitere Vergleichsstudien (auch mit Analgetika) sind aber
notwendig, insbesondere im Hinblick auf das Wiederauftreten des Kopfschmerzes
und der Nebenwirkungen, um die klinische Relevanz dieser Unterschiede zu
belegen.
Eine andere Multicenterstudie verglich Sumatriptan (100 mg oral) mit
Ergotamin + Coffein (Cafergot oral) bei 580 Patienten (9). Nach zwei
Stunden war der Kopfschmerz bei 66% der Sumatriptan-Gruppe und bei 48% der
Ergotamin-Gruppe, also signifikant weniger als bei der Sumatriptan-Gruppe,
gebessert. Übelkeit und Erbrechen waren unter Sumatriptan nur halb so
häufig wie unter Cafergot. Innerhalb von 48 Stunden war der Kopfschmerz
aber bei 41% der Sumatriptan-Patienten wieder zurückgekehrt, aber nur bei
30% der Cafergot-Patienten. Leider erlaubt diese Studie keine
verläßliche Aussage, da sie eher "Sumatriptan-freundlich" geplant
war. So ist die Resorption von Ergotamin bei oraler Gabe von unterschiedlicher
Geschwindigkeit. Es ist daher gut möglich, daß der maximale Effekt
dieser Substanz nach 2 Stunden noch nicht eingetreten war. Weiters trägt
gerade die orale Gabe zur Nausea und zum Erbrechen bei. Ein Vergleich von
Sumatriptan mit einer rektalen Gabe von Ergotamin im zeitlichen Verlauf
wäre daher für eine verläßliche Aussage notwendig.
Für Ergotamin spricht auch, daß bei einem größeren
Prozentsatz der Patienten nach 48 Stunden der Schmerz nicht wiederkommt, ein
offensichtlich für Migränepatienten entscheidendes Kriterium.
An Nebenwirkungen für Sumatriptan wurden bis jetzt beobachtet (1): bei
subcutaner Injektion Schmerz und Rötung an der Injektionsstelle, Kribbeln,
Flush, Schwindel, Schweregefühl, Nackensteife, Müdigkeit und
Übelkeit als systemische Nebenwirkungen (10). Auch über Enge und
Druck in der Brust wurde berichtet. Dieses Symptom soll, wie EKG-Kontrollen
zeigen, nicht auf Ischämie im Bereich des Herzens zurückzuführen
sein. Einzelne Befunde gaben aber einen Hinweis darauf, daß Sumatriptan
eine solche vorübergehende Ischämie auslösen kann (11, 12).
Sumatriptan kann auch menschliche Coronararterien in vitro (13) kontrahieren.
Auf jeden Fall wird daher Sumatriptan bei Patienten mit Koronarerkrankungen
(insbesondere auch bei der spastischen Form, der Prinzmetal Angina) als
kontraindiziert betrachtet. Besonders im Hinblick auf diese Wirkung ist
auch eine gleichzeitige Einnahme von Ergotamin, das ebenfalls bei diesen
Patienten kontraindiziert ist, zu vermeiden. In einem Fall wurde über
ventrikuläre Arrhythmie nach der ersten s.c. Injektion von Sumatriptan
berichtet (12). Sumatriptan kann leichte Blutdruckanstiege bewirken (13), was
bei Patienten mit Hypertonie zu beachten ist. Insgesamt kann man aber
feststellen, daß Sumatriptan derzeit (!) relativ gut verträglich zu
sein scheint. Die Wirkungen auf das Herz bedürfen noch einer genaueren
Abklärung. Das zusätzliche Nebenwirkungspotential wird sich, wie
so oft, erst nach breiterer Verwendung mit Sicherheit bewerten lassen, daher
sollte diese neue Substanz nur verwendet werden, wenn andere Therapien nicht
ausreichen.
Abschließend scheint noch ein Kommentar zum Preis dieses Medikamentes
vonnöten. Wir betrachten es normalerweise nicht als die Aufgabe der
Pharmainformation, diesen Aspekt zu diskutieren. Hier erscheint aber eine
Ausnahme gerechtfertigt. Der Preis ist für 1 bzw. 2 Tabletten 390,-- bzw.
780,-- S und für 1 bzw. 2 Spritzampullen 770,-- bis 1.540,-- S. Dies
heißt, daß die Therapie einer einzigen Migränebehandlung von
390,-- bis
1.540,--S, meist aber über 700,-- S kostet, wenn man bedenkt,
daß wahrscheinlich oft zumindest zwei Dosen wegen der höheren
Rückfallrate notwendig sind. Ein Preis dieser Höhe scheint uns bei so
einer häufigen Erkrankung einfach schwer vertretbar und hat im Rahmen
einer Kosten/Nutzen-Bewertung einen gravierenden Einfluß.
Zusammenfassend können wir feststellen: Sumatriptan stellt eine
pharmakologisch interessante, neue Therapieform bei Migräne dar.
Die Wirksamkeit bei subcutaner und oraler Gabe ist gut belegt. So
kommt es nach zwei Stunden zu einer deutlichen Besserung bei 50 - 80% der
Patienten. Ungeklärt ist aber noch, inwieweit der Anfall über 24
Stunden hinaus koupiert werden kann. Offensichtlich garantiert die kurze
Halbwertszeit dieser Substanz (2 Stunden) keinen Dauereffekt; inwieweit
zusätzliche Dosen dann helfen können, ist noch wenig geklärt. Es
existieren nur zwei Studien, die Sumatriptan mit Analgetika + Antiemetika bzw.
Ergotamin vergleichen. Diese reichen nicht aus, um eine Überlegenheit von
Sumatriptan sicherzustellen. Die Substanz erscheint aufgrund derzeit
vorliegender Daten relativ gut verträglich,
bezüglich möglicher negativer Wirkung auf das Herz bei
Koronarerkrankungen und Herzrhythmusstörungen sind noch weitere Daten
abzuwarten.
Schlußfolgerungen für die Migränetherapie: Wir haben
in der Pharmainformation VII/2/1992, die heutige Therapievorgangsweise
besprochen (vgl. auch Empfehlung der Deutschen Migräne- und
Kopfschmerzgesellschaft 1992, 14). Beim Anfall stehen Analgetika
(Acetylsalizylsäure, Paracetamol und möglicherweise Naproxen +
Antiemetika: Metoclopramid, Domperidon und Cisaprid) im Vordergrund. Reicht
dies nicht aus, ist Ergotamin indiziert. Bei häufigen
Migräneanfällen ist eine Prophylaxe zuerst mit Betablockern, dann mit
Serotoninantagonisten und dem Kalziumantagonisten Flunarizin (Amalium,
Sibelium) zu überlegen. Beim jetzigen Stand ist Sumatriptan
aufgrund seiner noch relativ geringen Erprobung und der noch fraglichen
Dauerwirkung über 24 Stunden hinaus und auch wegen des Preises nur dann in
Erwägung zu ziehen, wenn die oben angeführten Therapien nicht
ausreichen.
Literatur:
(1) Drugs 43, 776, 1991
(2) J. Neurol. Sciences 114, 109, 1993
(3) NEJ Med. 325, 316, 1991
(4) JAMA 265, 2831, 1991
(5) Eur. Neurol. 31, 300, 1991
(6) Eur. Neurol. 31, 306, 1991
(7) Lancet 339, 425, 1992
(8) Europ. Neurol. 32, 177, 1992
(9) Europ. Neurol. 31, 314, 1991
(10) Eur. Neurol. 31, 339, 1991
(11) BMJ 304, 1415, 1992
(12) BMJ 305, 713 und 714, 1992
(13) Br.J.Clin.Pharm. 34, 541, 1992
(14) DAZ 38, 1935, 1992
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Moxonidin (Normoxin)
Mit Moxonidin ist eine neue antihypertensive Substanz, die einen zentralen
Angriffspunkt hat, registriert worden. Die klassischen Vertreter dieser Gruppe
sind Clonidin (Catapresan, Catanidin) und Guanabenz (Wytensin).
Man nahm für diese Substanzen an, daß sie über
alpha-2-Rezeptoren im Hirnstamm zu einer Senkung des Sympathikustonus mit
folgender Blutdrucksenkung und Herzfrequenzabnahme führen (1). Einige
pharmakologische Daten waren mit dieser Ein-Rezeptor-Theorie schwer zu
vereinbaren, und tatsächlich zeigt sich nun durch Moxonidin, daß ein
zweiter Rezeptor, nämlich ein Imidazolrezeptor, für die zentrale
Blutdruckwirkung wichtig, wenn nicht ausschlaggebend, sein dürfte (2, 3).
Für diesen Rezeptor, der sich im Gehirn (Hirnstamm), aber auch in der
Niere und im Nebennierenmark findet, hat Moxonidin verglichen mit dem
alpha-2-Rezeptor eine 40 - 70fach höhere Affinität als Clonidin (2).
Das gewünschte Konzept wäre nun, daß die Wirkung über die
Imidazolrezeptoren für die Blutdrucksenkung verantwortlich sein sollte,
zentrale Nebenwirkungen aber für die neue Substanz mit geringerer
alpha-2-Rezeptoraktivität reduziert sein sollten. Bei Clonidin waren die
Sedierung und die Mundtrockenheit ein häufiges Problem, das die Verwendung
dieser Substanz zur Blutdrucktherapie einschränkte. Die Sedierung soll
durch zentrale alpha-2-Rezeptoren, die Mundtrockenheit möglicherweise
über Hemmung der Acetylcholinfreisetzung durch präsynaptische
alpha-2-Rezeptoren in der Peripherie ausgelöst werden (2). Ob die
Imidazolrezeptoren in der Niere über eine verstärkte Natriurese
für den klinischen Effekt von Bedeutung sind, ist ungeklärt (4).
Inwieweit bestätigen nun klinische Daten dieses Wunschkonzept der
Rezeptor-Pharmakologie: Mehrere Studien belegen die blutdrucksenkende
Wirkung von Moxonidin (5, 6, 7, 8). Die Testung erfolgte bis zu einem Zeitraum
von 2 Jahren. Während Clonidin zusätzlich zur Blutdrucksenkung auch
die Herzfrequenz etwas reduzierte, war bei Moxonidin keine Veränderung
dieses Parameters feststellbar (6, 7). Vergleichsstudien zeigen, daß
Moxonidin eine ähnlich gute Wirkung auf den Blutdruck hat wie der
Kalziumantagonist Nifedipin (9), der alpha-2-Blocker Prazosin (10) oder der
Betablocker Atenolol (11). Es liegen keine Langzeitstudien über Senkung
der Morbidität an Hochdruckfolgeerkrankungen wie Schlaganfall und
Herzinfarkt vor, und auch nicht über eine Senkung der Mortalität.
Entsprechende Daten fehlen aber überraschenderweise auch immer noch
für Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer, während für Diuretika
und Betablocker diese so wichtigen Daten aufgrund vieler Langzeitstudien
verfügbar sind (12). Moxonidin soll die Linksherzhypertrophie, wie sie bei
vielen Hochdruckkranken vorliegt, bessern (5, 13, 14). Dies wird als besonderer
Vorteil betont. Allerdings haben auch die anderen Hochdruckmittel, mit Ausnahme
der gefäßerweiternden Substanzen wie Hydralazin, diese
Eigenschaftenen (12). Moxonidin hat offensichtlich keinen Einfluß auf
Cholesterin-, Triglyzerid- oder Glucosespiegel im Blut (13).
Wie ist das Nebenwirkungspotential von Moxonidin zu bewerten? So wie
bei Clonidin wird als typische Nebenwirkung Sedation und Mundtrockenheit
beobachtet. Es wird allerdings immer wieder betont, daß diese
Nebenwirkungen bei Moxonidin seltener auftreten und, wenn sie auftreten, nach
einer bis mehreren Wochen verschwinden. Die vorliegenden Daten scheinen diese
Tendenz zu belegen, sind aber noch widersprüchlich. So findet der gleiche
Autor (Plänitz) in zwei verschiedenen Studien (7, 8) sehr unterschiedliche
Daten. Sedierung wurde bei Moxonidin in beiden Studien bei 13,1 bzw. 15% der
Patienten beobachtet, bei Clonidin in der einen Studie bei 60% (8), bzw. dann
auch nur 16,7% (7), also in dieser letzteren Studie ohne Unterschied zu
Moxonidin. In einer anderen Studie wird berichtet, daß bei genauem
Nachfragen bei Moxonidin bis zu 50% Mundtrockenheit am Beginn der Therapie
verspüren, daß aber keine Sedation auftrat (15). In einer andere
Studie (16) wird über 18,8% Mundtrockenheit und 18,2% Müdigkeit
berichtet. Weitere Studien, bei denen aber der Vergleich zu Clonidin fehlt,
sprechen für eine geringe zentralnervöse sedierende Wirkung im
klinischen Bereich (6, 5) z.B. auch das Fahrverhalten betreffend (17). Nach
Clonidin kommt es bei plötzlichem Absetzen manchmal zu einem
Rebound-Phänomen mit akutem, lebensgefährlichen Blutdruckanstieg.
Auch dieser Effekt soll nach Moxonidin nicht auftreten (6, 7), wobei aber in
diesen Studien die Zahl der Patienten zu klein war, um ein seltenes Auftreten
auszuschließen. Man kann zu den Nebenwirkungen feststellen, daß die
höhere Spezifität von Moxonidin wahrscheinlich eine geringere
Nebenwirkungsrate als Clonidin bedingt, daß aber die klinischen Studien
nicht ausreichen, um dies zweifelsfrei zu belegen. Es wird sich erst zeigen
müssen, ob bei breiterer Verwendung in der Praxis die Nebenwirkungen von
Moxonidin so deutlich seltener sind, daß sie zu einer besseren Annahme
dieses Präparates, als es bei Clonidin der Fall war, führen.
Zusammenfassung:
Moxonidin ist eine interessante pharmakologische Weiterentwicklung
der zentralwirksamen Antihypertensiva wie Clonidin und Guanabenz, die die
Bedeutung zentraler Imidazolrezeptoren für die Blutdruckregulation
etabliert. Gegenüber den stärker auf alpha-2-Rezeptoren wirkenden
Substanzen Clonidin und Guanabenz dürften die Nebenwirkungen von
Moxonidin geringer sein, obwohl die klinischen Studien dies noch nicht
zweifelsfrei belegen. Hier wird entscheidend sein, ob bei breiterer Verwendung
die Patienten dieses Mittel eher annehmen als Clonidin. Über
Langzeiteffekte von Moxonidin auf den Krankheitsverlauf und insbesondere
über die cardiovasculäre Mortalität liegen keine Daten vor. Wenn
bei breiterer Verwendung die bis jetzt vorliegenden Daten bestätigt
werden, dürfte Moxonidin als Ersatz für Clonidin bzw.
Guanabenz seinen Platz in der Hochdrucktherapie finden. Derzeit kann
es verwendet werden als Zusatz zu einer Zweifachkombination aus den
Gruppen Betablocker, Diuretika, Calciumantagonisten oder ACE-Hemmer, wenn
solche Zweifachkombinationen nicht ausreichen oder wenn diese Mittel
kontraindiziert sind oder schlecht vertragen werden und weitere Substanzen
gebraucht werden.
Literatur:
(1) Hdb. Exp. Pharmacol. 93, 227, 1990
(2) J. Card. Pharm. 20 (suppl. 4) S 1, 1992
(3) DMW 117, 67, 1992
(4) J. Card. Pharm. 20 (suppl. 4), S21, 1992
(5) J. Card. Pharm. 20 (suppl. 4), S31, 1992
(6) Fortschr. Med. 108, 616, 1990
(7) J.Clin Pharmacol. 27, 46, 1987
(8) Eur. J. Clin. Pharmacol. 27, 147, 1984
(9) Z. Allgem.Med. 68, 862, 1992
(10) Eur. J. Clin. Pharm. 29, 645, 1986
(11) J. Card. Pharm. 20 (suppl. 4) 545, 1992
(12) Arch.int. Med. 153, 154, 1993
(13) J. Card. Pharm. 20 (suppl. 4), S24, 1992
(14) Therapiewoche 42, 40, 1992
(15) Therapiewoche 42, 22, 1992
(16) Therapiewoche 42, 17, 1992
(17) Therapiewoche 42, 30, 1992
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ACE-Hemmer: Neue Entwicklungen - neue Substanzen
Wir haben die ACE-Hemmer bezüglich ihrer blutdrucksenkenden
Wirkung in der Pharmainfo IV/3/89 und im Hinblick auf ihre therapeutische
Bedeutung bei der Herzinsuffizienz in Pharmainfo VI/1/91 besprochen. Studien,
die belegen, daß diese Substanzen die Folgeerkrankungen von Hypertonie
und auch die Mortalität im Langzeitverlauf senken, sind im Gange, aber
noch nicht verfügbar. So ist nach wie vor die Lebensverlängerung bei
Hochdruckkranken nur für Diuretika und Betablocker, aber noch nicht
für ACE-Hemmer und Kalziumantagonisten belegt (1). Für Diuretika
zeigen wieder zwei neue Studien bei älteren Patienten, daß sie
günstige Langzeiteffekte haben. So wurden bei älteren Personen mit
isolierter systolischer Hypertension im Laufe einer 5-jährigen Behandlung
Schlaganfälle und Herzinfarkte reduziert (2). Auch in einer zweiten Studie
(3) bei älteren Patienten mit diastolischem Blutdruck bis 115 mm Hg wurden
unter Diuretikatherapie sowohl Schlaganfälle als auch Herzinfarkte
reduziert. Es wird interessant sein zu sehen, inwieweit ACE-Hemmer und
Kalziumantagonisten vergleichbare, bessere, oder - was auch nicht
auszuschließen ist - schlechtere Langzeitresultate bei der
Hochdrucktherapie bezüglich Nachfolgeerkrankungen und Mortalität
erbringen. Bezüglich ACE-Hemmer und ihrer positiven Wirkung auf die
Mortalität bei Herzinsuffizienz (siehe unten) sind hingegen bereits gute
Daten verfügbar.
Neuere ACE-Hemmer
Der Markt für antihypertensive Mittel ist relativ groß.
Daher ist es nicht verwunderlich, daß von Seiten der pharmazeutischen
Industrie ein großes Interesse besteht, mit einer jeweils eigenen
Substanz daran teil zu haben. Das hat bei den Betablockern dazu geführt,
daß in Österreich bereits mehr als ein Dutzend registriert sind, bei
den Kalziumantagonisten ist eine ähnliche Entwicklung eingetreten, und nun
beginnen die ACE-Hemmer aufzuholen. Grundsätzlich ist immer wieder
festzustellen, daß neue Substanzen nur dann verwendet werden sollen, wenn
sie einen belegten und relevanten Vorteil bieten. Ihr Nachteil ist ja,
daß ihr Nebenwirkungsrisiko noch nicht verläßlich abzusehen
ist. In der Pharmainfo IV/3/89 haben wir für Captopril (Debax,
Lopirin) bzw. Enalapril (Renitec) festgestellt, daß keine
wesentlichen Unterschiede in der Wirkung bzw. in den Nebenwirkungen zwischen
diesen beiden Substanzen vorliegen. Enalapril kann auf Grund seiner
längeren Halbwertszeit nur ein bis zweimal pro Tag verabreicht werden,
während für Captopril zwei bis drei Dosen pro Tag notwendig sind
(4,5). Die neuen Substanzen Benazepril (Cibacen), Cilazapril
(Innibace), Fosinopril, Quinapril (Accupro, Continucor),
Perindopril (Coversum) und Ramipril (Hypren, Tritace) sind wie
Enalapril Prodrugs, das heißt, sie werden in die aktive Form im Darm und
in der Leber umgewandelt (4,5,6,6a), während Lisinopril (Acemin,
Prinvic) selbst, sowie Captopril, die aktive Form darstellt (6b). Von
Captopril unterscheiden sich auch die neuen Substanzen das Fehlen einer
Sulfhydrylgruppe. Fosinopril wird sowohl über die Leber als auch im Harn
ausgeschieden, was eine Dosisveränderung bei Nierenfunktionsstörungen
unnotwendig macht (4). Für Lisinopril reicht eine Dosis pro Tag aus,
für Fosinopril, Quinapril und Ramipril sind eine oder auch manchmal zwei
Dosen notwendig (5). Für all diese Substanzen ist die blutdrucksenkende
Wirkung in klinischen Doppelblindstudien gut belegt (4,5). Abgesehen von
der unterschiedlichen Wirkungsdauer ist bis jetzt offensichtlich kein
klinisch relevanter Unterschied gefunden worden, der den neueren Substanzen
einen klaren Vorteil zusprechen würde (4,5). Die Verwendung der seit
langem etablierten Substanzen wie Captopril (Debax, Lopirin) oder
Enalapril (Renitec) ist daher nicht altmodisch, sondern eine klinisch
pharmakologisch bewährte und berechtigte Vorgangsweise.
ACE-Hemmer bei Herzinsuffizienz
Wir haben bereits in der Pharmainfo VI/1/91 über die ersten
Studien berichtet, die eine Lebensverlängerung durch ACE-Hemmer bei
Herzinsuffizienz zusammen mit einer Diuretikabasistherapie sicherstellten.
Inzwischen haben weitere Studien dies belegt und ausgebaut. So zeigte die
SOLVD-treatment Studie (7) an 2.569 Patienten mit mittelschwerer
Herzinsuffizienz daß es unter Enalapril zu selteneren Spitalsaufnahmen
und insbesondere zu einer Reduktion der Todesfälle durch Herzinsuffizienz
kam (7, siehe auch kleinere Studie 8). Die Patienten (über 4.000), die bei
der Auswahl für diese obige SOLVD-treatment Studie eine asymptomatische
Herzinsuffizienz und auch noch keine entsprechende Therapie hatten, wurden in
die SOLVD-prevention Studie aufgenommen. Bei diesen Patienten bewirkte
Enalapril eine Reduktion des Auftretens von akuter Herzinsuffizienz und
Krankenhausaufnahmen und eine Tendenz (nicht signifikant) zu geringerer
Mortalität (9). Die günstige Wirkung von Enalapril war bei den
Patienten am besten, deren Auswurffraktion am deutlichsten reduziert war. Ca.
80 % der in diese Studie aufgenommenen Patienten hatten bereits einen
Herzinfarkt durchgemacht, sodaß der günstige Effekt von Enalapril
offensichtlich vor allem für diese Patientengruppe gilt. Analog zeigte
auch Captopril in der SAVE-Studie (10)bei 11.026 Patienten mit Herzinsuffizienz
(linksventrikuläres Auswurfvolumen unter 40 % ) im Verlauf von 4 Jahren
nach Herzinfarkt eine positive Wirkung, hier sogar mit einer signifikanten
Reduktion der Mortalität um 19 %. Allerdings scheinen ACE-Hemmer nicht
generell für Patienten mit Herzinfarkt positiv zu wirken, da die sofortige
Gabe von Enalapril innerhalb von 24 Stunden nach Infarkt, bei über 6.000
Patienten (Consensus II:11) nach 6 Monaten eher einen leichten Anstieg der
Mortalität brachte. Diese Studie spricht gegen einen generell
günstigen Effekt (z.B. auf Grund einer antiischämischen Komponente)
bei Herzinfarkt und macht klar, daß für eine Indikationsstellung
das Vorliegen einer Herzinsuffizienz notwendig ist.
Zusammenfassend
läßt sich feststellen, daß ACE-Hemmer sowohl bei schweren
als auch leichten Formen der Herzinsuffizienz auf den Krankheitsverlauf und die
Mortalität günstig einwirken und damit einen wesentlichen
Therapiefortschritt bei der Behandlung dieser Erkrankung bringen. Ein
Editorial in Lancet stellt fest (11a): "Die Verabreichung eines ACE-Hemmers bei
der Herzinsuffizienz hinauszuschieben, kann nicht mehr gerechtfertigt
werden."
Nebenwirkungen:
ACE-Hemmer haben auch bei sehr breiter Anwendung kaum schwere
Nebenwirkungen gezeigt. Für das Auftreten eines anhaltenden, trockenen
Reizhustens werden heute (12) eher höhere Zahlen, nämlich bei mehr
als 10 % der Patienten angegeben.
In seltenen Einzelfällen wurde über eine eosinophile
entzündliche Lungenveränderung berichtet, die sich am Beginn durch
eine hartnäckige Bronchitis äußert (13).
Am Beginn der Therapie kann es bei dehydrierten Patienten, z.B. mit
Diuretikavorbehandlung, zu abrupten Blutdruckabfällen mit Gefahr
zerebraler und koronarer Durchblutungsstörung und akutem Nierenversagen
kommen. Eine Kombination mit kaliumsparenden Diuretica kann zu
lebensgefährlicher Hyperkaliämie führen.
Zu wenig beachtet wurde offensichtlich die Kontraindikation für diese
Substanzen in der Schwangerschaft, da es durch die Einnahme von
ACE-Hemmern immer wieder zu Fällen von Gesichtsdeformierungen und Tod des
Fötus kam (14). Diese Schäden werden durch Einnahme im zweiten
oder dritten Trimenon ausgelöst, während im ersten Trimenon noch
keine Schäden auftreten. Frauen, die ACE-Hemmer einnehmen, sind über
die Kontraindikationen in der Schwangerschaft zu informieren. Tritt eine
Schwangerschaft auf, ist auf eine andere blutdrucksenkende Substanz
umzustellen. Erfolgt dies zu Beginn der Schwangerschaft, ist mit keinen
negativen Folgen zu rechnen.
Neben der möglichen seltenen Blutbildschädigungen
(Agranulocytose) ist als schwere Nebenwirkung der ACE-Hemmer das
angioneurotische Ödem zu nennen, das sich mit Schwellungen im Kopfbereich
äußert und im Falle der Lokalisation im Kehlkopf
lebensgefährlich werden kann. Nach einer schwedischen Studie (15) soll ein
Fall auf ca. 2.200 Patienten auftreten. In 77 % der Fälle tritt das
Ödem innerhalb der ersten drei Therapiewochen auf. Trotz der Seltenheit
sollte der Patient am Beginn der Behandlung darüber informiert werden,
damit er bei Auftreten von Ödemen im Gesichtsbereich sofort einen Arzt
verständigt.
Lebensqualität
Es wird in der letzten Zeit immer wieder versucht, über diesen
sehr schwer objektivierbaren Begriff Vor- oder Nachteile für eine
Substanzgruppe in den Vordergrund zu stellen.
Wir hatten in der Pharmainformation V/2/1990 über eine Studie
berichtet, die für ACE-Hemmer (Captopril) im Vergleich zu
Betablockern (Propanolol) und alpha-Methyldopa einen günstigen
Effekt auf die Lebensqualität feststellte. Wir haben damals diese Studie
als nicht ausreichend kritisiert und festgestellt, daß Fragen der
Lebensqualität individuell am einzelnen Patienten zur Präparatauswahl
beitragen können, aber nicht generell eine Substanzgruppe vorziehen
lassen. Inzwischen haben mehrere Studien diesen Standpunkt bestätigt. Eine
sei zitiert (16): Es wurde an 540 Patienten der ACE-Hemmer Cilazapril
(Inhibace) mit dem Betablocker Atenolol (Atenolan, Tenormin,
Atenolol) und dem Calziumantagonisten Nifedipin (Adalat, Buconif, Fedip,
Gewadilat, Majolat, Nifecard, Nifebene, Nifedipin, Ospocard) verglichen.
Der ACE- Hemmer und die Betablocker zeigten keine Unterschiede bezüglich
Lebensqualität. Aufgrund spezifischer Symptome (wie Ödem, Flushing)
war bei den Calziumantagonisten die Rate der Therapieabbrecher mit 21 %
höher als bei den anderen Substanzen (13 - 14 %).
In der jüngsten Studie wurde für Captopril eine bessere Wirkung
auf die Lebensqualität gesehen als für Enolapril (17). Auch diese
Studie ist nicht ausreichend, um Captopril gegenüber Enalapril als
überlegen zu bezeichnen. Wir haben allerdings bereits früher betont,
daß Versuche, Enolapril gegenüber Captopril als die klar bessere
Substanz hinzustellen, auch nicht durch Daten fundiert sind (Pharmainfo
IV/3/89). Zusammenfassend kann wiederholt werden: Für Diuretika,
Betablocker, Calciumantagonisten und ACE-Hemmer ist die Frage der
Lebensqualität kein Kriterium, um generell eine Gruppe oder eine Substanz
zu bevorzugen. Spezifische Symptome bei den einzelnen Patienten können
einen Wechsel von einer Substanz zur anderen zweckmäßig
machen.
Literatur:
(1) JAMA 267, 2786, 1992
(2) JAMA 265, 3255, 1991
(3) Brit. Med. J. 304, 405, 1992
(4) Med. Let. 33, 83, 1991
(5) Med. Let. 34, 27, 1992
(6) Drug Ther. Res. 29, 29, 1991
(6a) Arzneimittelinf. 41, 1137, 1991
(6b) Pharmakritik 12,5,1990
(7) New Engl. J. Med. 325, 294, 1991
(8) New Engl. J. Med. 325, 303, 1991
(9) New Engl. J. Med. 327, 685, 1992
(10) New Engl. J. Med. 327, 669, 1992
(11) New Engl. J. Med. 327, 678, 1992
(11a) Lancet 333, 278, 1992
(12) DAZ 36, 1843, 1991
(13) Bundesgesetzblatt 5, 1992
(14) JAMA 267, 2445, 1992
(15) Brit. Med. J. 304, 941, 1992
(16) Hypertension 19, 499, 1992.
(17) New Engl. J. Med. 328, 907, 1993.
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Korrektur: In der letzten
Pharmainfo S. 3 schrieben wir: "Eine ........ klinisch positive Entwicklung
stellt Finasterid (Tadenan) dar." Es sollte natürlich Finasterid
(Proscar) heißen.
Dienstag, 30-Jänner-96
Fischer-Colbrie@uibk.ac.at