Glutamat-Stoffwechsel als Ziel von metabolischer Immuntherapie gegen schwarzen Hautkrebs

Forscher:innen der Univ.-Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie an der Medizinischen Universität Innsbruck haben in einem präklinischen Tiermodell einen neuen therapeutischen Ansatz zur Behandlung des Melanoms getestet: Durch die Hemmung eines glutamatabhängigen Stoffwechselwegs bei gleichzeitiger Aktivierung dendritischer Zellen konnte das Überleben der Tiere deutlich verlängert werden.

Glutamat ist einer der wichtigsten Neurotransmitter des Gehirns, spielt allerdings auch in Hautzellen eine wichtige Rolle. Die Überexpression eines Glutamatrezeptors in Melanozyten begünstigt im Tiermodell die Entstehung von schwarzem Hautkrebs^[1] (Melanom). In humanen RNA-Sequenzierungs-Daten korreliert eine hohe Expression des metabotropen Glutamatrezeptor 1 (Grm1) mit einem schlechteren Überleben.

In ihrer Forschungsarbeit beschäftigen sich Wissenschafter:innen um Patrizia Stoitzner und Sophie Dieckmann an der Univ.-Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie mit dem Rezeptor als potentiellen Angriffspunkt für Therapien. Hierfür untersuchten sie sowohl den Tumormetabolismus, als auch die Immunantwort in Grm1-exprimierenden Melanomen. Die im Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlichte Studie zeigt: Eine Kombinationstherapie, die den Glutamat-Signalweg hemmt und gleichzeitig die dendritischen Zellen^[2] aktiviert, führt in präklinischen Modellen zu einem signifikant längeren Überleben.

Im Langerhanszell-Forschungslabor, geleitet von Patrizia Stoitzner, wurde ein Tiermodell verwendet, welches Grm1 spezifisch in Melanozyten überexprimiert. Mittels Massenspektrometrie analysierten die Forscher:innen den Stoffwechsel in drei Stadien der Tumorentwicklung und stellten eine grundlegende metabolische Umprogrammierung fest: „Es kam zu einer verstärkten Glutaminolyse. Das heißt, die Zellen nutzten vermehrt Glutamin und Glutamat“, erklärt Erstautorin Sophie Dieckmann. Zusätzlich zeigte sich der Warburg-Effekt, also die charakteristische Umstellung des Energiestoffwechsels auf eine verstärkte Glykolyse trotz ausreichender Sauerstoffverfügung.

Die Expert:innen untersuchten parallel Veränderungen in der Immunantwort während der Tumorentstehung in Grm1-positiven Tumoren. In frühen Tumorstadien zeigte sich eine Aktivierung der Immunantwort mit einem erhöhten Vorkommen von dendritischen Zellen und T-Zellen. Im fortgeschrittenen Stadium nahm diese Aktivierung allerdings rapide ab. „Das weist darauf hin, dass die Immunantwort zu einem bestimmten Zeitpunkt erschöpft ist oder die Immunzellen nicht mehr effizient in den Tumor rekrutiert werden. Ein Effekt, der durch immunosuppressive Zellen in der Tumormikroumgebung verstärkt werden kann“, so Dieckmann.

Auf Basis dieser Erkenntnisse kombinierten die Forschenden zwei Ansätze therapeutisch: Sie unterdrückten die Glutamat-Cystein-Ligase, ein Schlüsselenzym der Glutamat-Signalkaskade und unterstützten gleichzeitig dendritische Zellen mittels DC-Boost Therapie (Poly‑I:C, Anti‑CD40, FLT3‑Ligand). „Diese Kombination führte zu einem deutlichen Überlebensvorteil im Tiermodell“, berichtet Dieckmann. Sowohl dendritische Zellen als auch T-Zellen waren nicht nur zahlreicher, sondern auch aktivierter, ein Hinweis auf eine funktionierende antitumorale Immunantwort.

„Es ist ein Erfolg, dass wir durch einen metabolischen Eingriff die Immunantwort stimulieren und verbessern konnten. Damit eröffnen sich potenziell neue Optionen für Patient:innen, allerdings ist es entscheidend, die zugrundeliegenden Mechanismen und Ansätze in weiterführenden Forschungsarbeiten besser zu verstehen“, fasst Stoitzner zusammen.

Die Forschungsarbeit entstand im Rahmen der Promotion von Sophie Dieckmann, die nach ihrem Studium der Molekularen Medizin in Tübingen nun als Postdoc im Langerhanszell‑Forschungslabor tätig ist. In weiterführenden Studien möchte sie sich der Frage widmen, wie sich die Kombination aus DC‑Boost und Glutamat‑Inhibitor mit Checkpoint‑Inhibitoren^[3], der aktuellen First‑Line‑Therapie beim Melanom, verhält. „Ich möchte genauer verstehen, welchen direkten Effekt die metabolischen Veränderungen in der Tumormikroumgebung auf dendritische Zellen haben, und ob wir die Funktion von dendritischen Zellen noch gezielter über ihren Stoffwechsel unterstützen können“, sagt sie.An der Studie wirkten neben Kolleg:innen der Medizinischen Universität Innsbruck auch Forschende aus Warschau, London, Dresden, Erlangen und New Jersey mit.

Forschungsarbeit: Dieckmann SM, Tripp CH, Strandt H, Hornsteiner F, Schäfer AK, Prokopi A, et al. Metabolic inhibition of glutamate-cysteine ligase increases dendritic cell-mediated antitumor immunity in melanoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2026;14:e014808. https://doi.org/10.1136/jitc-2026-014808

Hintergrund:

Ad1) Das Melanom:
Das Melanom, umgangssprachlich als schwarzer Hautkrebs bekannt, entsteht aus Melanozyten, den pigmentgebenden Zellen der Haut. Primärläsionen können meist operativ entfernt werden, bei Metastasierung ist allerdings eine systemische Therapie notwendig. Aktuell sind Checkpoint-Inhibitoren die Standardtherapie, allerdings gibt es einen großen Anteil von Patient:innen, der nicht auf die Therapie anspricht. Das Fünfjahresüberleben bei metastasiertem Melanom liegt derzeit bei ca. 34 Prozent.
Die Entstehung von Tumoren ist meist ein multifaktorieller Prozess: Tumorsuppressionsfaktoren werden ausgeschaltet und tumorfördernde Faktoren aktiviert. Die Grm1-Überexpression zählt zu den tumorfördernden Aspekten im Melanom.

Ad2) Dendritische Zellen:
Dendritische Zellen sind antigenpräsentierende Zellen. Als Wächterzellen nehmen sie Tumorantigene auf und präsentieren sie auf ihrer Zelloberfläche den T-Zellen. DC-Boost ist eine Therapie, die dendritische Zellen vermehrt und funktionell stärkt und aus Poly-I:C, Anti-CD40 und FLT3-Ligand besteht.

Ad3) Checkpoint-Inhibitoren:
Tumorzellen nutzen Checkpoint‑Signale, um das Immunsystem zu bremsen: aktivierende Signale werden herunterreguliert, inhibierende hochreguliert. Checkpoint‑Inhibitoren blockieren diese Bremsen, sodass T‑Zellen Tumorzellen wieder erkennen und angreifen können. Das Ansprechen ist jedoch limitiert; die Gründe für Non‑Responder sind noch nicht vollständig geklärt.

(10.8.2026, Text: T. Mair, Foto: MUI/D. Bullock, Abbildung: Metabolic inhibition of glutamate-cysteine ligase increases dendritic cell-mediated antitumor immunity in melanoma. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2026;14:e014808. https://doi.org/10.1136/jitc-2026-014808)

Weitere Links:
Laboratory for Langerhans Cell Research (en)
Univ.-Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie